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有機不對稱合成
91/09/05
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5464
莊治平
|
成功大學化學系
今(2001)年諾貝爾化學獎由美國學者諾爾斯(William. S. Knowles)、夏普里斯(K. Barry Sharphess) 和日本學者野依良治(Ryoji Noyori)共同獲得,這三位學者是利用不對稱催化劑來進行不對稱反應。
不對稱分子
在各式各樣的有機化學分子中,存在許多具有鏡像關係的立體異構物,例如,2-丁醇具有兩個立體異構物,它們是互相為鏡像,但無法重疊,就如同左手在鏡中看起來變成右手,但左右手是無法重疊的,即這類分子具有不對稱性而對於這種相互為鏡像但無法重疊的立體異構物,我們則稱之互為對掌異構物(enantiomers)。對掌異構物之間常常會有相同的物理與化學性質,例如,酒石酸的三個立體異構物中,有兩個互為對掌異構物,他們具有相同的熔點、旋光度、密度與溶解度。
自然界存在著很多這類有機分子,並且常常只存在於單一種異構物中,或是其中一種異構物含量較多,例如,去氧核糖核酸(DNA)、酵素、抗體及荷爾蒙等。生物體對分子的不對稱性是非常敏感的,兩種互為鏡像且具有生物活性的分子在人體的不對稱性環境下可能呈現截然不同的作用。例如,D型葡萄糖具有甜味,L型的卻沒有,這是因為舌頭上感覺甜味的神經分子和D型葡萄糖可以相互作用,而L型則無法作用。這就像一個人用左手去握另一個人的左手,很容易相互握住,相反地,如果用左手去握另一個人的右手就無法握住。
因為藥物分子必須與細胞內的接受器互相吻合才會具有藥效,所以,具有不對稱性的藥物分子,常常是其中一個對掌異構物才會具有藥理活性,例如,L型竇巴具有治療巴金氏症的效果,而D型竇巴則無。有時,相對的對掌異構物甚至有害人體。大家最熟悉的就是一九六○年代沙利竇邁(thalidomide)所引起的不幸事件。此藥品具有鎮靜與安眠作用,能減緩懷孕初期婦女的不適症狀,後來卻因造成婦女生下畸形胎兒而遭禁用。這是因為原先該藥品是以外消旋混合物-等量兩個對掌異構物的混合物形式使用,而R型沙利竇邁具有鎮靜作用,但其對掌的S型沙利竇邁卻具有會導致基因突變的可怕性質。
這個事件促使製藥公司在上市一種新藥前,一定會針對對掌異構物分別做人體生物活性與毒性的分析研究,並且致力於製造具有療效的對掌純物質。例如,只製造具有療效的R型沙利竇邁而避免產生S型沙利竇邁。
不對稱合成
近年來,隨著生物技術的突破及對生物分子在生物體內所扮演角色的了解,同時也為了避免類似悲劇的發生,幾乎全世界各大藥廠與學術研究機構正努力的想辦法,去獲得對掌純物質的方法。如果利用一般有機反應來合成這類分子時,所生成的產物通常是等量的兩個對掌異構物。然而,真正需要的目標分子卻只是其中一個異構物,因此,還需要複雜的分離步驟才能獲得對掌純物質,這對於藥物製程而言,無疑是種效率與成本的浪費。
不對稱合成是適用性最廣也最具有發展潛力來獲得對掌純物質的技術。一般而言,不對稱合成可分為下列三種:(1)不對稱輔助體:由不對稱輔助體與對稱性物質進行反應。(2)不對稱試劑:由不對稱分子形成反應試劑進行反應。(3)不對稱催化劑:由少量的不對稱分子與其他試劑形成活性中間體,而這種化性活潑的中間體以催化方式生成不對稱產物。自然界中具有不對稱性的化合物雖然很多,但除了一些能大量獲得的外,大多數只能經由複雜的分離步驟來獲得。第三種方法是以少量的不對稱催化劑製造出大量的不對稱產物,這將可解決不對稱分子取得困難的問題。因此,不對稱催化反應是生產大量的不對稱化合物最實際也最經濟的方法。
諾貝爾化學獎得主的研究成果
在六○年代初,對於不對稱催化反應是否可行還是個未知數。六○年代中,威金森(G. Wilkinson)發現銠錯合催化劑〔(PPh
3
)
3
RhCl〕能有效的進行氫化反應。諾爾斯一九六八年在孟山都公司(Mosanto Co.)工作時,利用新合成具有不對稱性的銠錯合物為催化劑,進行威金森的氫化反應,結果將原本不具有不對稱性質的化合物,轉化成擁有不對稱性質的產物,而且其中一個對掌異構物產生的量較另一個多出15%。雖然此反應的對掌超越值只有15%–太小而無實用價值。不過,他的發現告訴我們:可以利用過渡金屬所生成的錯合物,來當作氫化反應的不對稱催化劑,而合成出所想得到的不對稱產物。隨後,他和他的團隊利用不同的配位子而有效地合成不對稱產物–L型竇巴。這個孟山都製程(Mosanto process)是第一個不對稱催化反應的商業化製程。
野依良治以諾爾斯的研究為基礎,希望研發出效果更好的不對稱氫化反應方法及更通用的催化劑。他發現對於碳-碳與碳-氧雙鍵的氫化反應,釕錯合物〔BINAP-Ru (II)〕是更有效的不對稱催化劑。例如,止痛藥S型那普辛(S-naproxen)能有效地經由野依良治的氫化反應生成。
夏普里斯則發展出另一種非常重要的氧化反應方法-催化性不對稱氧化反應。他利用四異丙氧基鈦〔Ti(OPr
i-
)
4
〕、第三丁氧基過氧化氫(
t
BuOOH)與酒石酸乙酯(diethyl tartrate, enantiomerically pure)進行丙烯醇的環氧化反應,而得到高對掌超越值的環氧化合物。這些環氧產物是合成許多不對稱化合物的前驅物,例如,埃及蛾的費洛蒙(7R, 8S-disparlue)能有效地從夏普里斯的氧化反應所生成的環氧產物進行反應合成。他們三人開發了一個全新的研究領域,這項發現可以運用在化學、生物、藥物及材料科學等領域上,而且其發展無可限量。
【
2001年諾貝爾化學獎特別報導
】
資料來源
《科學發展》2002年3月,351期,62 ~ 64頁
催化劑(10)
不對稱合成(2)
科發月刊(5221)
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