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遺傳毒理學大師–艾姆斯

96/11/06 瀏覽次數 16067
艾姆斯博士(Dr. Bruce N. Ames, 1928-)以他發明的「艾姆斯氏偵測法」(Ames test)聞名於世。這個偵測法可以快速而簡易地鑑定一個化學物質是否會致癌或造成基因突變,對預防癌症及飲食安全提供了保障,目前全世界有數千個實驗室每天都在使用艾姆斯氏偵測法。他是研究基因突變與遺傳毒理學的權威,已發表了超過500篇的學術論文,對於人類防治癌症與退化性疾病有重大的貢獻。

生平與求學

艾姆斯在1928年12月16日出生於美國紐約市。他的父親毛瑞斯是一位高中老師,母親則自幼從波蘭移民到美國。他的父親雖然有化學碩士及法律博士學位,但是一生以教育為職志,除了在高中教化學,後來又擔任高中校長外,還擔任過紐約市公立學校系統的科學督學,以及紐約市學校系統的助理督察長。雙親共育有3位子女,除了艾姆斯外,還有2個妹妹。艾姆斯的家位於紐約市曼哈頓區的華盛頓高地,他幼年時,夏天經常在艾迪榮戴克山的一個湖泊區健行或游泳。

幼年的艾姆斯非常喜愛大自然,除了收集動物標本外,也愛好閱讀。13歲時進入著名的布朗克斯科學高中,開始對生物學與化學感到興趣。就學期間他做了有生以來的第1個科學實驗,測量植物生長激素對番茄根尖生長的影響。當他看到植物受到生長激素的刺激而長出白白的細根時,心中深受感動,因而下定決心要以研究科學為終生的志向。

1946年高中畢業後,艾姆斯進入康乃爾大學主修化學及副修生物化學,並於1950年獲得學士學位。之後,進入加州理工學院生物化學研究所進修。在那裡,他遇到並受教於許多當時頂尖的科學家,包括以研究基因表現聞名,並在1958年榮獲諾貝爾獎的遺傳學系系主任畢多(George Beadle, 1903-1989)。

艾姆斯在米契爾(Herschel K. Mitchell, 1913-2000)教授的指導下進行博士論文研究,他的研究主要是利用一株突變的紅麵包黴,探討其組胺酸的生化合成路徑,這是當時最當紅的研究題目。他在短短的3年內得到許多重要成果,把組胺酸的生化合成過程一一釐清,完成博士學位(1953年)時年僅24歲。

事實上,他在加州理工學院的第1年便完成了博士論文中的大部分實驗。其中的2個暑假,他還分別到史丹佛大學選修微生物生理學與實驗,以及赴麻省著名的伍滋霍爾(Woods Hole)實驗室學習生理學與實驗技術。

成家與立業

獲得博士學位後,艾姆斯首先到美國國家衛生院(NIH)的荷瑞克博士(Dr. Bernard Horecker)實驗室擔任博士後研究員。1954年起,他轉任美國國家衛生院生化學家,開始獨立研究鼠傷寒沙門氏桿菌組胺酸合成時的基因調控問題。他與約翰霍普金斯大學的哈特曼(Phil Hartman)共同合作,逐步釐清了合成組胺酸的基因調控機制。

艾姆斯在國家衛生院共工作了6年,結交了許多優秀的科學家。艾姆斯曾說,他不是一個成績保持全A的學生,但是卻善於思考與解決問題。他成功的原因除了喜歡思考外,還包括在加州理工學院的扎實訓練,以及他能不斷與世界頂尖的科學家互相切磋的緣故。

1960年,他與一位來自義大利羅馬的博士後研究員費柔魯姿(Giovanna Ferro-Luzzi)結婚。次年(1961年),他利用教授輪休一年的假期,與新婚妻子一同到歐洲遊學訪問。

在遊學訪問期間,他主要參訪2個實驗室:一個是位於英國劍橋的克里克(Francis Crick, 1916-2004)實驗室,克里克在1953年曾與華生(James Watson, 1928-)共同發現DNA的雙股螺旋結構,而獲得1962年的諾貝爾獎;另一個則是法國巴黎巴斯德研究所的賈柯(Francois Jacob, 1920-)實驗室,賈柯當時正在進行傳訊RNA(mRNA)與蛋白質合成方面的研究,並於1965年獲得諾貝爾獎。在這2個令人振奮的實驗室中,艾姆斯遇到了許多來自世界各地的優秀科學家,收穫自不在話下。

1962年,艾姆斯回到美國,在國家衛生院的分子生物學實驗室擔任微生物遺傳學組的組長,研究則仍專注於組胺酸基因組的調節與控制,以及轉送RNA(tRNA)在調控機制中擔任的角色。他發現組胺酸的幾個生化合成基因是以整組的方式來開關,也就是要開則全開,要關則全關。這項研究為爾後賈柯與莫諾(Jacques Monod, 1910-1976)提出基因組理論,並獲得諾貝爾獎奠定了基礎,同時也是他日後發明「艾姆斯氏偵測法」的根源。

在這期間,他還與一位在他實驗室短期研究的哈佛醫學院學生,羅伯‧馬丁(Robert G. Martin, 1935-)發表了一篇對科學界極有影響力的論文,他們發明了利用蔗糖梯度離心法,依分子量的大小來分離蛋白質。這個方法在分子生物學、生物化學、以及近代生物科技的研究上,都是極為有用的利器。而這篇論文也成為生物化學研究上最常被引用的論文之一。

艾姆斯氏偵測法

1964年,艾姆斯有一天看到一包洋芋片包裝上的成分表,他突然想到表上所列的一些防腐劑與化學添加物是否會對人類細胞的遺傳物質造成傷害,於是他決定發展一種可以快速偵測化學物質是否會導致突變的方法。他先前曾開發出許多鼠傷寒沙門氏桿菌突變株,這些突變株的合成組胺酸基因有缺陷,無法合成組胺酸。於是他決定用這些突變菌株來做實驗。

他首先把這些突變菌株放到僅含微量組胺酸的固體培養基上,它們進行了數次分裂後便停止生長。但是若這些細菌的DNA發生了逆突變,恢復了合成組胺酸的能力,就可以繼續生長成肉眼可以看得見的菌落。通常自然發生逆突變的機率非常低,但是加入致突變藥劑就可以使細菌發生逆突變的機率大大增加,因此會在培養基上長出許多菌落。這個實驗成為他發展出艾姆斯氏偵測法的基礎。在接下來的數年中,他把這些菌種加以改良,陸續開發出一系列對各種致突變劑敏感的菌株。

1967年12月,艾姆斯接受柏克萊加州大學的聘任,在生物化學系擔任教授,持續研究改良他所發明的偵測法。他曾向美國國家癌症研究院申請研究經費,但是未獲通過,因為當時許多人不相信用細菌可以來研究癌症。於是他轉向美國原子能委員會申請經費,由於該委員會對基因突變有興趣,因此通過了他的申請案。因為這個計畫是以應用性為主,比較不適合給研究生做為論文的研究題目,所以艾姆斯就訓練大學部的學生來做。

他後來還添加一種從小鼠肝臟提煉出來,稱作S9的萃取物到偵測系統中。這是因為許多環境中的化學物質,本身雖不會致突變,但是一旦進入體內經過肝臟酵素的代謝,就會轉化成致突變物。而S9中含有大量的代謝酵素,可以活化許多致突變的前驅化學物,因此偵測系統中加入S9後,便可以模擬化學物質進入人體後的效應。

艾姆斯也認為,既然許多致突變劑會導致基因突變,也非常可能會誘發癌症,因為許多癌症的成因來自基因的突變。他做了許多研究,於1973年在美國國家科學委員會彙刊(PNAS)上發表了一篇主標題是〈致癌物就是致突變物〉(Carcinogens are mutagens)的經典之作,詳細敘述了他加入S9後偵測致癌物的方法。他測試了174種致癌物,發現其中80~90%的物質也會誘發基因的突變。他的偵測法與研究發現震撼了整個科學界。

這個方法大大地簡化了以往用動物測試致突變劑的方法,不但操作簡單、快速,而且價格便宜,可以在短時間內測試大量的樣品,對於研究癌症成因與預防上有重大的貢獻。之後,艾姆斯還繼續研究改進,例如他發展出一些可以鑑別是何種突變的新菌株。

1994年,他又與一位華裔博士後研究員Pauline Gee合作發展出第2代的偵測法(Ames II test)。他們發展出6株更敏感的突變菌株,同時混合在液體培養液中進行測試,可以在一次的測試中精確地辨識某種化學物會導致哪一種DNA的突變(例如是單一核苷酸的改變或是移碼突變)。這個新測試法使我們對遺傳毒理學有了更進一步的了解。

日常生活中的化學物質

艾姆斯發明的偵測法是為了幫助人類快速鑑定日常周遭中有害的化學物質,他並沒有為偵測法及細菌菌株申請專利;相反地,他總是樂於免費提供他的菌株給全世界任何實驗室與科學家。自從這項偵測方法發表之後,現今世界上已有數千個實驗室每日都在以這個偵測法進行實驗。而政府與公眾也警覺到,把許多化學物質隨意釋放到大自然界中所造成的危害。

艾姆斯本人也積極投入環境致癌物質的研究,並隨時提出諍言,警告大眾哪些物質是有害的,以及要如何注意飲食與日常生活,避免罹癌風險。例如他首先發現,一種添加在兒童睡衣中可防止燃燒的化學物質tris-BP是致癌物質,而美國政府也立刻要求把這批睡衣下架,同時禁止再使用tris-BP於衣物中。

但是艾姆斯並不是一個偏激的反化學物質的人,他也破除了許多人對化學物質的誤解與迷思。比如他的研究發現,常用的農藥馬拉松雖然是一種劇毒的農藥,但是並不會致癌,因此不至於造成環境太大的風險。他打比方說,在自家草坪上施用馬拉松的風險,並不會比在草坪上傾倒一罐健怡可樂的風險高。他這種客觀而實事求是的精神,是他成為一位偉大科學家的主因。

飲食與癌症風險

艾姆斯於1983年在《科學》(Science)期刊上發表了一篇標題為〈飲食中的致癌物與抗致癌物〉的文章,文中指出許多日常食物(如咖啡、酒精飲料、馬鈴薯)中含有致癌物質,其致癌性遠高於許多化學合成品。而許多天然食物(如水果、蔬菜)中卻含有一些抗致癌物(如維他命C、維他命E、β-胡蘿蔔素、硒)。因此飲食習慣會影響一個人的健康,尤其是罹患癌症的風險。他強烈建議,應該大量食用蔬菜與水果。

既然日常飲食中含有許多致癌的物質,他認為應該針對人類飲食中化學物質的致癌性加以檢視。他與一位專長統計學的哥德博士(Dr. Lois Gold)合作,建立了一套分析人類暴露劑量與鼠類致癌劑量評估系統(HERP),他們發現人類暴露在低劑量的許多合成化學品(如殺蟲劑)下的致癌風險,實際上比從攝食食物中的天然物質低很多。

1987年,他們把這些結果整理成一篇論文〈致癌風險的排名〉刊登在《科學》期刊上,讓大眾明瞭飲食致癌風險的真相。他的實驗室在哥德的努力下,還建立起一個致癌物質的資料庫,供各界引用與參考。

艾姆斯在有關殺蟲劑與致癌的論點上,也遭受了不少批評。他解釋他所創立的HERP系統,並不是要企圖建立一個可靠的風險指標,而只是提供人類對致癌風險的一個關切優先順序而已。但是他也承認,「我們缺乏對低劑量化學物的評估知識」。儘管如此,艾姆斯仍然堅信一切要以科學證據為依歸,科學家也要能保持開放的心胸,接受新觀點與新證據,尤其是在癌症的研究與預防領域上。

艾姆斯認為,世人對癌症的許多迷思有待澄清。他經常對公眾發表演說,闡述他對癌症的觀念,並認為這是一個科學家的責任。他對癌症的幾個基本論點包括:

(1)不應過度關切那些次要的因素,而應該把重心放在主要的因素上,例如吸煙和不均衡的飲食。
(2)微量營養(micronutrient)的缺乏是造成美國民眾基因受損的主要因子。
(3)大約有半數的受測化學品(不管是來自人工合成或天然產品)可使鼠類致癌。
(4)用高劑量來測試動物的致癌性,無法忠實反映出暴露於低劑量時的風險。
(5)與一些天然物比較,合成化學品的致癌風險是極低的。
(6)「有相關」不見得就一定會發生,癌的起因通常還有很大的機會因素在內。
(7)沒有必要完全不施用農藥,因為農藥可以降低蔬菜水果的價錢,整體上反而有助於人類對抗癌症。

他認為人類罹患癌症的最主要因子,來自於吸煙和不均衡的飲食。因此戒煙、多吃蔬菜水果,以及攝食均衡的微量營養,是預防癌症的最佳策略。

老化與氧化性傷害

艾姆斯除了在癌症的研究上有許多貢獻外,他也把興趣關注到人類的老化問題上,他支持一般公認的「自由基可導致老化」的論點。他與他的學生做了許多有關自由基對細胞傷害的研究,尤其是在細胞粒線體中產生的自由基。

粒線體是細胞的能量工廠,碳水化合物在此經由呼吸作用釋出能量,而產生的許多電子會與氧分子結合成所謂的「超氧離子」。超氧離子對細胞的毒性極強,因此必須經由超氧離子歧化酶的催化而轉化成雙氧水,雙氧水則繼續被觸酶或過氧化酶轉化成對細胞無毒害的水分子。而超氧離子、雙氧水等物質便是一般人通稱的自由基。

凡是行有氧呼吸的生物,細胞內都會產生自由基,有時陽光中的紫外線也會使細胞產生自由基。當細胞中有過多的自由基時,就會對細胞造成氧化性傷害,引發細胞的老化與死亡。對生物體而言,自由基是造成癌症,以及老化、心臟病、白內障、腦功能退化等老化疾病的原因之一。

艾姆斯分析尿液中的一些核苷酸代謝物,發現人體中的基因受損情形相當普遍,他估計1個細胞每天可產生105處的基因損傷。人體中有許多修補系統及酵素可修復這些傷害,而食物中的天然抗氧化劑,如維他命C、維他命E,以及微量營養,如硒等物質,也有助於預防自由基對基因造成傷害。因此攝食適量的抗氧化劑與微量營養,有助於預防癌症與退化性疾病的發生。

艾姆斯本人不但身體力行健康的飲食與生活,也積極地向社會大眾推廣這些觀念。他是提倡均衡飲食與健康生活方式的領導人物,而他的努力也為全人類的健康帶來莫大的福祉。

研究成果與榮譽

艾姆斯自從1968年到柏克萊加州大學之後,便一直在生物化學與分子生物學系任教,雖然他有極佳的協調與領導能力,但是並不喜歡擔任行政工作。為了盡一分責任,他勉強在1983~1989年間擔任系主任,且受到極高的評價。此外,為了推廣他的理念,艾姆斯還在1979年起擔任該校的「國立環境健康與科學中心研究所」主任,直到今日還在其位。

他是一位傑出的科學家,目前(2007年)雖已高齡79歲,但是仍保持活躍的研究工作。他也經常不辭辛勞地接受各界的邀請發表演說,提倡預防癌症與老化的研究心得。他已發表了超過500篇的專業學術論文,其中有許多是刊登在如《科學》、《美國國家科學委員會彙刊》等影響力極大的國際一流期刊上,而他的許多論文也成為被科學界最常引用的論文之一。

此外,艾姆斯也獲得了國內外各專業學會與政府單位所頒授的數十項榮譽和獎章,用來表彰他對科學研究與人類健康做出的傑出貢獻,例如美國國家科學院院士、美國科學促進會院士、日本藥理學會榮譽會員、美國微生物學會院士、亞瑟佛萊明獎、賽門舒畢茲癌症研究獎、威德沃茲獎、日本政府獎、美國國家科學獎等。

身體力行的科學家

艾姆斯有一個極為美滿的家庭,他的妻子費柔魯姿博士目前也是柏克萊加州大學生物化學系的教授。他們育有一女蘇菲亞及一子馬提歐,都有很好的職業與歸宿。他們家庭以「地中海飲食」而聞名,每天食用大量的蔬菜與水果。這也顯示了艾姆斯是一位堅持信念,並且身體力行的人。

艾姆斯是生物學界的傳奇人物,他發明的偵測法已成為研究致癌與致突變的最有利工具。無數的科學家利用這項工具,探索人類基因突變與進行遺傳毒理學的研究。而他在癌症與老化疾病方面的研究與宣導,也改變了世人對這些疾病的觀點與生活方式。

本文筆者之一(鍾)有幸在1970年代於加州大學攻讀博士學位期間,親自聆聽了這位大師的許多場演講,並認為他是一位長相英俊斯文,又具有幽默感的人,極受到聽眾的喜愛。而他之所以能受到聽眾的歡迎,除了他機智又幽默的談吐外,還在於他誠懇的態度與言之有物的內容。

他對於許多工業化學品與殺蟲劑的言論,雖然也引發了一些爭議,但他卻本著對自己研究的信心,以科學證據為依歸。他一生也從未向任何工業界申請過研究經費或津貼。讓科學歸科學,這是他處事的道理。而艾姆斯正是這麼一位身體力行的科學家,他是一位真正的領導者。
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