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組織工程:關節軟骨再生–化不可能為現實

91/09/05 瀏覽次數 15878
自然界的再生能力

蜥蜴被比它更強大的獵食者發現時,通常會先張牙舞爪,裝腔作勢,一副萬夫莫敵的態勢,試圖將敵人嚇跑。但是如果不能達到目的,為了保存自己的一條小命,只好識時務地夾著尾巴逃跑。有時不幸被敵人逮到尾巴,在性命交關之際,蜥蜴只有斷尾自保。當敵人還在為得到一頓晚餐沾沾自喜時,蜥蜴已經逃逸無蹤了。我們不需要為斷尾的蜥蜴悲傷,因為不久之後,從斷裂處會再長出一條與原來無異的尾巴。

海星一直是漁民們的夢魘,它們會吃掉漁民辛苦養殖的蚌類。當氣憤的漁民抓到肇事的海星,可能將其大塊支解,丟入水中餵食蚌類,以消心頭之恨。不過,更駭人的噩夢竟然發生,海星具有驚人的再生能力,不但斷掉的腕足可以再長出來,甚至可以從斷下的腕足再長出一個完整的海星。

這些動物的再生能力令人驚羨,不禁自憐人類缺乏此種能力。我們的四肢如果因為受傷而缺損,並沒有辦法再長出新的四肢甚至只是指頭,終將殘疾一生,這種現實令我們非常地氣餒!

其實,人類的一些器官和組織也具備某種程度的再生能力。例如,紅血球和血小板只有幾個月的壽命,但是骨髓內的造血幹細胞會不斷地造出新的紅血球和血小板,以補充失去的血球。皮膚細胞也具有相當程度的再生能力,只要創傷的面積不是很大,都可以再長出新的皮膚組織。但是人類的再生能力,和蜥蜴、海星相比,真是小巫見大巫!我們大多數的組織或器官,幾乎沒有任何再生的能力,如果受損了,可能再也沒有辦法恢復,關節軟骨便是一個例子。

關節軟骨的作用

關節軟骨就是人體內關節兩端,包裹在長骨兩端的一層白色的光滑結構,人類的膝蓋關節軟骨大約有幾釐米厚。軟骨組織和下方的骨骼,在結構上有明顯的不同,骨骼組織有豐富的血管和神經網絡,也因此硬骨組織的新陳代謝非常旺盛。相對地,軟骨組織則沒有任何血管和神經結構,軟骨組織的養分主要從周圍關節液中擴散過來,供給非常緩慢,因此,軟骨組織中的新陳代謝也非常緩慢。由於骨骼內有神經組織,如果兩塊骨骼相撞,可以想像對於神經的衝擊會有多大,所造成的疼痛是非常嚴重的。可是,因為有了軟骨的遮蔽,骨骼間就不會直接接觸,當我們行走或是進行激烈的活動時,就不會感到痛苦。

關節軟骨的結構像一塊吸滿水的海綿,水分占了全部重量的80%,構成類似海綿多孔性結構的細胞外間質占了15%左右,而真正具有生命的軟骨細胞只占1~5%的重量。細胞外間質是由許多種大型的生物分子所構成,包括膠原蛋白、含蛋白多醣,和非膠原蛋白的蛋白質。膠原蛋白構成了堅韌的結構,提供軟骨組織強韌的特性,使得軟骨組織禁得起磨損,而含蛋白多醣則提供了軟骨的吸水特性,可以涵養適量的水分。

當我們運動時,關節之間難免會互相碰撞和磨擦,就像車子齒輪的互動一般,時間一久總會有磨損的問題。但是,造物者不會讓我們提早報廢,軟骨的設計就是為了保護著底下的骨骼。首先,軟骨組織有像海綿的特性,受到壓力時,水分會從軟骨組織中流到底下的硬骨組織中,當壓力消除時,水分又重新流回軟骨組織中。藉由這樣的機制,可以抵銷因為運動對於骨骼所產生的壓力,保護骨骼組織,使得骨骼不致因運動的碰撞而造成傷害。另外,關節軟骨的表面十分平滑,關節間又有關節液的潤滑,就像齒輪間的機油一樣,使得運動所產生的摩擦力非常小,只有我們溜冰時的五分之一,可以避免關節軟骨磨損。這些功能,使得我們可以沒有障礙地自由行動。

關節軟骨的損傷與補救

再好的機器經過長時間的運作也不免會遭致損傷,關節軟骨可能會因為運動時受到挫傷,或是車禍等意外事件造成機械性傷害,使關節軟骨破損掉落;或是因為疾病如痛風、風濕性關節炎、退化性關節炎等,造成對關節軟骨的侵蝕。

由於軟骨本身自行修護的能力非常弱,一旦受到損害,就無法自行復原,漸漸地磨損,等腐蝕到軟骨下方的骨頭時,就會有疼痛、腫脹等現象產生,限制了病人的運動能力。如果關節軟骨損傷過度,到了不堪使用時,只有進行全膝關節置換手術,將破損不堪的關節鋸下,以金屬關節取代。

不過,金屬關節的壽命僅有十五到二十年,屆時其與骨頭相接的界面就會不堪使用,需要再動一次手術。對於年邁的病人或許不是問題,因為他們在死前可能不需要再換一次人工關節,但是對於二、三十歲的年輕患者來說,就非常不合適,因為他們一生中要不斷地面對手術的痛苦,更不用說對生活所造成的不便了。

當器官或組織受損,造成全部或是部分的功能喪失時,對於病人可能會造成功能上的喪失,甚至威脅生命。對於無法自行修復的組織或器官,可以利用外科手術移植病人其他部位的相同組織來替代,所謂「挖東補西」,例如皮膚、軟骨和韌帶等。

自體移植有其他方法所沒有的優越性,由於來自患者本人,沒有排斥的問題,而且恢復的速度最快。但是,缺點就是患者能供移植的組織非常有限,而且這樣的方式也製造了另一個傷口,可能會引起該部位的壞死。另一方面,有些器官是獨一無二的,無法進行自體移植。

因此,通常器官或組織移植會使用異體移植,從腦死的人身上取得,有時也有活體移植,但也有供應的問題,而且使用別人的器官會有排斥的現象,也有感染疾病之虞。目前也使用動物器官,例如豬心或是心臟瓣膜,雖可以大量供應,但同樣也有排斥和傳染病的問題。

傳統用於治療關節軟骨損傷的方法,也包括以上的方式,也遭遇到類似的問題。惟近年來,由於生物科技的突飛猛進,加上與工程學結合,促成組織工程的興起,給需要器官或是組織移植的人一個新希望。

愛莉森的希望

住在美國紐約州納韶郡的愛莉森.索爾(Allison Tholl),是當地高中的籃球隊員,她在高二時曾當選全郡的明星球員,一直到高三事事都順利,她夢想能夠得到大學的籃球獎學金。1999年的夏天,她參加了在費城舉行的籃球營,噩夢發生了。她左膝的關節軟骨撕裂了,雖然經過關節鏡手術和復健,醫生也同意她繼續打球,但從此以後她的關節軟骨不斷地再度撕裂,她的籃球生涯已經敲起早到的喪鐘。像愛莉森這樣年輕的運動員,由於運動的傷害,造成關節軟骨受損,利用傳統的治療方式,都沒有效果,必須採用新的科技,才可以帶給她希望,而組織工程就是她的新希望。

當軟骨組織成熟後,軟骨細胞就停止增長,因此無法對受損的部位進行修復。不過,科學家很早就發現,將軟骨組織取出來,把細胞從細胞外間質中釋放出來,在實驗室培養皿裡培養,軟骨細胞還是可以生長的。因此,有一位瑞典籍的醫生就想,既然軟骨細胞在體外不能生長,那麼就讓它們在實驗室中生長,再植入關節軟骨的缺陷處,看看能不能使軟骨組織重生。經過一連串的動物實驗和臨床實驗,證實了將增殖後的軟骨細胞植入缺陷的關節軟骨後,可以再長出新的組織,病人因而能減輕行動時的痛苦。

這樣的治療方式後來由美國的健生美(Genzyme)公司商業化,產品的名稱為CarticelR。其治療方式是,外科醫生從病人關節軟骨中未受力的部分,取出一片約為葡萄乾大小的健康軟骨組織,送到健生美公司的實驗室中。研究人員將軟骨細胞分離出來,在實驗室中經過三星期的培養,細胞的數目增加約10~20倍。健生美公司再把細胞送到醫院,醫生此時把病人召回,先將軟骨受損的部分清理乾淨,去除壞死的組織,然後從病人的下方骨頭部位取出一片約與傷口大小相同的骨膜,縫在傷口上方,再將細胞用針筒注射到骨膜下方,以防止細胞外洩。手術後病人經過一連串的復健,一年後就可以恢復正常的生活了。由於細胞是來自病患本人,因此沒有排斥的問題,也可以避免傳染病。

美國健生美公司的CarticelR:步驟一,醫生利用關節內視鏡從病人身上取下一小塊關節軟骨樣本;步驟二,將軟骨樣本送到健生美公司的實驗室,工作人員將軟骨細胞分離出來並且大量培養,再送回醫院;步驟三,進行手術時,醫生先將損壞的軟骨切除;步驟四,從下方骨頭取出一塊骨膜,縫在傷口上;步驟五,將軟骨細胞注射在骨膜下,軟骨細胞將會再繁殖、成熟,最後長出組織。

健生美公司所提供的服務就是培養細胞,這種工作在實驗室中並不是一件困難的事,任何大學或研究機構的細胞實驗室都可完成。但是,由於軟骨細胞最終必須回到人體內,安全上的考量非常重要,不可以拿病人的生命開玩笑。因此,細胞必須在符合優良藥品製造標準的實驗室中培養,並不是一般的實驗室都可以進行,所有的過程必須經過嚴密的監控,以確保細胞不會受到污染。在美國,培養醫療級細胞的實驗室,必須經過食品藥物管理局的認證,才可以進行這樣的工作,不能逕自在一般的實驗室中操作。

治療的效果

愛莉森現在已經恢復打籃球的生活,可以到體育館運動,而且沒有任何痛苦。她說一年前她的生活是毫無希望,但是現在,她已經開始體驗CarticelR治療的效果。

CarticelR自1995年開始上市,至今已經有大約五千人接受這項治療,許多病人因此恢復了正常的生活。雖然有許多成功的例子,但是這個方法並不是完美的,只有28%的病患得到完全的恢復,另外42%的病患有部分改善,其餘的並沒有任何效果。

就技術上來說,這個方法還是有許多有待改善的空間。除了前述只有部分的患者得到顯著的改善外,許多時候,所生成的軟骨組織並不具有關節軟骨特有的透明狀外觀,其機械性質比正常的軟骨組織差。部分是因為我們的細胞在體外培養時,細胞的特性往往會改變,所謂「橘逾淮而枳」,當細胞生活在和原先不同的環境中時,會出現水土不服的現象,生物的機能會對於人造的環境做出不同的反應,原先應該要有的功能就失去了。這樣的細胞無法製造出堅韌的軟骨組織,所產生的纖維化軟骨組織,並不具有軟骨關節應有的彈性和韌性。因此,時間一久,很容易再受到損害,就要再接受治療。最後,植入CarticelR需要動大手術,將整個膝蓋打開,如此對病患造成非常大的痛苦,且需要較長的恢復期。因此,目前著力研發新一代的軟骨修補技術,以改進現有技術的缺點。

國內的研發情況

工業技術研究院在民國88年7月成立生醫工程中心,積極投入最新的生醫工程領域,關節軟骨修補也是其中一項重點。

工研院和澳洲的科技暨工業研究所(Common-wealth Scientific and Industrial Research Organization, CSIRO)合作,目標就是要發展可取代CarticelR的關節軟骨再生技術。因此,研究的設計是針對CarticelR的缺點加以改進。首先,希望能夠確保軟骨細胞的品質,送進去的軟骨細胞是真正具有功能的軟骨細胞。其次,細胞的傳輸系統不僅僅是水溶液而已,還要具有支架的作用。再次,傳輸系統可以使用關節內視鏡來進行手術,以減少傷口的面積,縮短恢復的時間。

經過兩年多的努力,已研發出一套新的關節軟骨再生系統,並申請了中華民國以及世界其他地區的專利,正在進行臨床試驗前的動物實驗,前景可期。
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