組織工程：關節軟骨再生–化不可能為現實
91/09/05
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蔡偉博｜
臺灣大學化學工程學系
自然界的再生能力
蜥蜴被比它更強大的獵食者發現時，通常會先張牙舞爪，裝腔作勢，一副萬夫莫敵的態勢，試圖將敵人嚇跑。但是如果不能達到目的，為了保存自己的一條小命，只好識時務地夾著尾巴逃跑。有時不幸被敵人逮到尾巴，在性命交關之際，蜥蜴只有斷尾自保。當敵人還在為得到一頓晚餐沾沾自喜時，蜥蜴已經逃逸無蹤了。我們不需要為斷尾的蜥蜴悲傷，因為不久之後，從斷裂處會再長出一條與原來無異的尾巴。
海星一直是漁民們的夢魘，它們會吃掉漁民辛苦養殖的蚌類。當氣憤的漁民抓到肇事的海星，可能將其大塊支解，丟入水中餵食蚌類，以消心頭之恨。不過，更駭人的噩夢竟然發生，海星具有驚人的再生能力，不但斷掉的腕足可以再長出來，甚至可以從斷下的腕足再長出一個完整的海星。
這些動物的再生能力令人驚羨，不禁自憐人類缺乏此種能力。我們的四肢如果因為受傷而缺損，並沒有辦法再長出新的四肢甚至只是指頭，終將殘疾一生，這種現實令我們非常地氣餒！
其實，人類的一些器官和組織也具備某種程度的再生能力。例如，紅血球和血小板只有幾個月的壽命，但是骨髓內的造血幹細胞會不斷地造出新的紅血球和血小板，以補充失去的血球。皮膚細胞也具有相當程度的再生能力，只要創傷的面積不是很大，都可以再長出新的皮膚組織。但是人類的再生能力，和蜥蜴、海星相比，真是小巫見大巫！我們大多數的組織或器官，幾乎沒有任何再生的能力，如果受損了，可能再也沒有辦法恢復，關節軟骨便是一個例子。
關節軟骨的作用
關節軟骨就是人體內關節兩端，包裹在長骨兩端的一層白色的光滑結構，人類的膝蓋關節軟骨大約有幾釐米厚。軟骨組織和下方的骨骼，在結構上有明顯的不同，骨骼組織有豐富的血管和神經網絡，也因此硬骨組織的新陳代謝非常旺盛。相對地，軟骨組織則沒有任何血管和神經結構，軟骨組織的養分主要從周圍關節液中擴散過來，供給非常緩慢，因此，軟骨組織中的新陳代謝也非常緩慢。由於骨骼內有神經組織，如果兩塊骨骼相撞，可以想像對於神經的衝擊會有多大，所造成的疼痛是非常嚴重的。可是，因為有了軟骨的遮蔽，骨骼間就不會直接接觸，當我們行走或是進行激烈的活動時，就不會感到痛苦。
關節軟骨的結構像一塊吸滿水的海綿，水分占了全部重量的80％，構成類似海綿多孔性結構的細胞外間質占了15％左右，而真正具有生命的軟骨細胞只占1～5％的重量。細胞外間質是由許多種大型的生物分子所構成，包括膠原蛋白、含蛋白多醣，和非膠原蛋白的蛋白質。膠原蛋白構成了堅韌的結構，提供軟骨組織強韌的特性，使得軟骨組織禁得起磨損，而含蛋白多醣則提供了軟骨的吸水特性，可以涵養適量的水分。
當我們運動時，關節之間難免會互相碰撞和磨擦，就像車子齒輪的互動一般，時間一久總會有磨損的問題。但是，造物者不會讓我們提早報廢，軟骨的設計就是為了保護著底下的骨骼。首先，軟骨組織有像海綿的特性，受到壓力時，水分會從軟骨組織中流到底下的硬骨組織中，當壓力消除時，水分又重新流回軟骨組織中。藉由這樣的機制，可以抵銷因為運動對於骨骼所產生的壓力，保護骨骼組織，使得骨骼不致因運動的碰撞而造成傷害。另外，關節軟骨的表面十分平滑，關節間又有關節液的潤滑，就像齒輪間的機油一樣，使得運動所產生的摩擦力非常小，只有我們溜冰時的五分之一，可以避免關節軟骨磨損。這些功能，使得我們可以沒有障礙地自由行動。
關節軟骨的損傷與補救
再好的機器經過長時間的運作也不免會遭致損傷，關節軟骨可能會因為運動時受到挫傷，或是車禍等意外事件造成機械性傷害，使關節軟骨破損掉落；或是因為疾病如痛風、風濕性關節炎、退化性關節炎等，造成對關節軟骨的侵蝕。
由於軟骨本身自行修護的能力非常弱，一旦受到損害，就無法自行復原，漸漸地磨損，等腐蝕到軟骨下方的骨頭時，就會有疼痛、腫脹等現象產生，限制了病人的運動能力。如果關節軟骨損傷過度，到了不堪使用時，只有進行全膝關節置換手術，將破損不堪的關節鋸下，以金屬關節取代。
不過，金屬關節的壽命僅有十五到二十年，屆時其與骨頭相接的界面就會不堪使用，需要再動一次手術。對於年邁的病人或許不是問題，因為他們在死前可能不需要再換一次人工關節，但是對於二、三十歲的年輕患者來說，就非常不合適，因為他們一生中要不斷地面對手術的痛苦，更不用說對生活所造成的不便了。
當器官或組織受損，造成全部或是部分的功能喪失時，對於病人可能會造成功能上的喪失，甚至威脅生命。對於無法自行修復的組織或器官，可以利用外科手術移植病人其他部位的相同組織來替代，所謂「挖東補西」，例如皮膚、軟骨和韌帶等。
自體移植有其他方法所沒有的優越性，由於來自患者本人，沒有排斥的問題，而且恢復的速度最快。但是，缺點就是患者能供移植的組織非常有限，而且這樣的方式也製造了另一個傷口，可能會引起該部位的壞死。另一方面，有些器官是獨一無二的，無法進行自體移植。
因此，通常器官或組織移植會使用異體移植，從腦死的人身上取得，有時也有活體移植，但也有供應的問題，而且使用別人的器官會有排斥的現象，也有感染疾病之虞。目前也使用動物器官，例如豬心或是心臟瓣膜，雖可以大量供應，但同樣也有排斥和傳染病的問題。
傳統用於治療關節軟骨損傷的方法，也包括以上的方式，也遭遇到類似的問題。惟近年來，由於生物科技的突飛猛進，加上與工程學結合，促成組織工程的興起，給需要器官或是組織移植的人一個新希望。
愛莉森的希望
住在美國紐約州納韶郡的愛莉森．索爾（Allison Tholl），是當地高中的籃球隊員，她在高二時曾當選全郡的明星球員，一直到高三事事都順利，她夢想能夠得到大學的籃球獎學金。1999年的夏天，她參加了在費城舉行的籃球營，噩夢發生了。她左膝的關節軟骨撕裂了，雖然經過關節鏡手術和復健，醫生也同意她繼續打球，但從此以後她的關節軟骨不斷地再度撕裂，她的籃球生涯已經敲起早到的喪鐘。像愛莉森這樣年輕的運動員，由於運動的傷害，造成關節軟骨受損，利用傳統的治療方式，都沒有效果，必須採用新的科技，才可以帶給她希望，而組織工程就是她的新希望。
當軟骨組織成熟後，軟骨細胞就停止增長，因此無法對受損的部位進行修復。不過，科學家很早就發現，將軟骨組織取出來，把細胞從細胞外間質中釋放出來，在實驗室培養皿裡培養，軟骨細胞還是可以生長的。因此，有一位瑞典籍的醫生就想，既然軟骨細胞在體外不能生長，那麼就讓它們在實驗室中生長，再植入關節軟骨的缺陷處，看看能不能使軟骨組織重生。經過一連串的動物實驗和臨床實驗，證實了將增殖後的軟骨細胞植入缺陷的關節軟骨後，可以再長出新的組織，病人因而能減輕行動時的痛苦。
這樣的治療方式後來由美國的健生美（Genzyme）公司商業化，產品的名稱為CarticelR。其治療方式是，外科醫生從病人關節軟骨中未受力的部分，取出一片約為葡萄乾大小的健康軟骨組織，送到健生美公司的實驗室中。研究人員將軟骨細胞分離出來，在實驗室中經過三星期的培養，細胞的數目增加約10～20倍。健生美公司再把細胞送到醫院，醫生此時把病人召回，先將軟骨受損的部分清理乾淨，去除壞死的組織，然後從病人的下方骨頭部位取出一片約與傷口大小相同的骨膜，縫在傷口上方，再將細胞用針筒注射到骨膜下方，以防止細胞外洩。手術後病人經過一連串的復健，一年後就可以恢復正常的生活了。由於細胞是來自病患本人，因此沒有排斥的問題，也可以避免傳染病。
美國健生美公司的CarticelR：步驟一，醫生利用關節內視鏡從病人身上取下一小塊關節軟骨樣本；步驟二，將軟骨樣本送到健生美公司的實驗室，工作人員將軟骨細胞分離出來並且大量培養，再送回醫院；步驟三，進行手術時，醫生先將損壞的軟骨切除；步驟四，從下方骨頭取出一塊骨膜，縫在傷口上；步驟五，將軟骨細胞注射在骨膜下，軟骨細胞將會再繁殖、成熟，最後長出組織。
健生美公司所提供的服務就是培養細胞，這種工作在實驗室中並不是一件困難的事，任何大學或研究機構的細胞實驗室都可完成。但是，由於軟骨細胞最終必須回到人體內，安全上的考量非常重要，不可以拿病人的生命開玩笑。因此，細胞必須在符合優良藥品製造標準的實驗室中培養，並不是一般的實驗室都可以進行，所有的過程必須經過嚴密的監控，以確保細胞不會受到污染。在美國，培養醫療級細胞的實驗室，必須經過食品藥物管理局的認證，才可以進行這樣的工作，不能逕自在一般的實驗室中操作。
治療的效果
愛莉森現在已經恢復打籃球的生活，可以到體育館運動，而且沒有任何痛苦。她說一年前她的生活是毫無希望，但是現在，她已經開始體驗CarticelR治療的效果。
CarticelR自1995年開始上市，至今已經有大約五千人接受這項治療，許多病人因此恢復了正常的生活。雖然有許多成功的例子，但是這個方法並不是完美的，只有28％的病患得到完全的恢復，另外42％的病患有部分改善，其餘的並沒有任何效果。
就技術上來說，這個方法還是有許多有待改善的空間。除了前述只有部分的患者得到顯著的改善外，許多時候，所生成的軟骨組織並不具有關節軟骨特有的透明狀外觀，其機械性質比正常的軟骨組織差。部分是因為我們的細胞在體外培養時，細胞的特性往往會改變，所謂「橘逾淮而枳」，當細胞生活在和原先不同的環境中時，會出現水土不服的現象，生物的機能會對於人造的環境做出不同的反應，原先應該要有的功能就失去了。這樣的細胞無法製造出堅韌的軟骨組織，所產生的纖維化軟骨組織，並不具有軟骨關節應有的彈性和韌性。因此，時間一久，很容易再受到損害，就要再接受治療。最後，植入CarticelR需要動大手術，將整個膝蓋打開，如此對病患造成非常大的痛苦，且需要較長的恢復期。因此，目前著力研發新一代的軟骨修補技術，以改進現有技術的缺點。
國內的研發情況
工業技術研究院在民國88年7月成立生醫工程中心，積極投入最新的生醫工程領域，關節軟骨修補也是其中一項重點。
工研院和澳洲的科技暨工業研究所（Common-wealth Scientific and Industrial Research Organization, CSIRO）合作，目標就是要發展可取代CarticelR的關節軟骨再生技術。因此，研究的設計是針對CarticelR的缺點加以改進。首先，希望能夠確保軟骨細胞的品質，送進去的軟骨細胞是真正具有功能的軟骨細胞。其次，細胞的傳輸系統不僅僅是水溶液而已，還要具有支架的作用。再次，傳輸系統可以使用關節內視鏡來進行手術，以減少傷口的面積，縮短恢復的時間。
經過兩年多的努力，已研發出一套新的關節軟骨再生系統，並申請了中華民國以及世界其他地區的專利，正在進行臨床試驗前的動物實驗，前景可期。
