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膠原蛋白:低免疫性的生醫材料–膠原蛋白

93/08/02 瀏覽次數 13685
在日常生活中,受傷總是在所難免的事。小到皮膚擦傷,大到斷手斷腳,傷後的復原無一不是希望能回復到原來正常的樣子。為了能迅速修復受損的組織,各式各樣的醫學材料不斷地開發出來,以滿足人們對傷口修復的渴望。對於難以復原的傷害,現代的組織工程選擇了生物性的材料,來做為新一代的生物醫學素材,其中包括最近十分熱門的膠原蛋白。

由傷口修復到組織再生

只要是能將身體受到的傷害,修復得又快又好,就可以算是優良的醫學材料,哪怕只是一塊乾淨的紗布。絕大多數的傷口能隨著時間逐漸癒合,但是失去的組織要能再生,就非常不容易了。大型的創傷,如車禍的撕裂傷、嚴重的燒燙傷,必須靠手術來解決。倘若是斷手斷腳,少了個眼睛、鼻子,唯一的途徑就只有靠未來的組織工程來彌補遺憾了。

過去修補組織的材料,主要的用途在於填補傷口,形成完整的屏蔽,以防止水分的流失及感染的發生。隨著科技的進步,材料製作的技術已經能夠提供更多的功能,大幅地增加了與身體組織之間的相容性。過去電影裡常描述有關「生化人」的情節,從早期的電腦機器人,用白鐵或合金做成的身體,演變到目前運用陶瓷、矽膠等做成彷彿擁有生命的組織,取代原來身體上各種功能的目標,大致上並沒有太大的改變。

近二十年來,生物科技突飛猛進,對於傷口修復的觀念,也往前跨入了組織再生的新領域。利用生物學、醫學工程等方法,來研究哺乳類動物組織在正常或病理狀態下,其結構和功能的關係,並設計、開發及生產有活性、有功能性的組織,來增生、維持或替代人體由於各種原因所造成的組織結構缺損、功能喪失及衰竭的器官,這就是組織工程。

從不銹鋼釘到膠原蛋白

在組織工程中所使用的材料,統稱為生醫材料。一個好的生醫材料必須符合以下的條件:被分解的速率可以控制;良好的生物相容性;不會產生免疫排斥反應;能提供適當的機械強度;可以促進組織的再生。可是從臨床運用的情況來看,能達到以上五個條件的材料並不多,原因有二,一是成本上的考量,另一則是排斥性的問題。

對組織修復而言,外科的治療方法大致分為三種:植入非生物性人造材料,像固定骨折的骨釘、人工關節等。這類型的材料生物相容性低,而且容易耗損,造成二度傷害;異體移植,從別人或動物身上移植器官或組織,可是病人終身須服用抗排斥藥物;自身組織移植,擷取身體某部分移植,但是挖東牆、補西壁,數量仍舊有限,有時候功能也不完全相符。

生物性的材料在這幾年開始嶄露頭角,是當前組織工程積極開發的項目之一,目的就是為了解決排斥性及促進再生的問題。其中幾丁質、透明質酸、以及膠原蛋白,都是目前普遍使用的材料,而膠原蛋白更以親合力高、排斥性低,成了新一代的主要生醫材料。

膠原蛋白的廣泛用途

十九世紀發現膠原蛋白的時候,牛津字典將其定義為「煮熟之後像明膠的結締組織」,所以也稱作「膠原質」。一直到六○年代末期,第二型膠原蛋白由軟骨中萃取鑑定之後,大家才知道膠原蛋白原來不只一種,也才陸續展開對膠原蛋白的研究。

雖然到目前為止,第二十七型膠原蛋白的基因密碼已經解開,但是廣泛運用在實際產品上的,仍僅局限於前五型。這是由於身體所有的組織中,第一型到第五型便占了八、九成,其中一、二、三、五型是纖維組成的主要成分,第四型是各種器官被覆膜的成分之一。所以無論是由於萃取的成本考量,研究的深度,以及快速應用上,前幾型膠原蛋白就足以成為眾所追逐的目標了。

以膠原蛋白做為生醫材料,已經有很長的一段歷史,在二十世紀初,就記載了利用膠原蛋白做成敷料處理燒燙傷。到七○年代末期,膠原蛋白的萃取技術已臻完備,之後就出現了更多以純膠原蛋白為主的生醫材料。膠原蛋白因為具有高度的生物相容性、低免疫性,可以被身體分解吸收,又能加速傷口的癒合,所以現在各種動物的膠原蛋白,都被積極地用來做成植入人體的產品。

低免疫性的生醫材料

身體對於外來的物質幾乎都會產生免疫排斥反應,只是程度不同而已。到五○年代中期為止,膠原蛋白仍然被認為是沒有免疫性的蛋白質,經過八○年代密集探索之後,終於確認了膠原蛋白產生免疫特性的位置,並且區分出不同型與不同物種膠原蛋白之間的差異。

免疫反應的發生,來自於身體細胞辨識外來物體立體結構所產生的回應。簡單地說,淋巴細胞接觸到外來物體之後,便很快地作一個分類,並通知免疫系統該用哪一種方式處理這個外來物質。一般來說,如果是微生物的話,就派殺手細胞把它吃掉,若是無生命的物質,就產生抗體以中和其對身體的毒性。

要降低生醫材料的免疫反應,過去採用的方法有:在材料的表面鍍上一層薄薄的鈦金屬,降低與周邊組織的作用;或者直接使用低排斥性的高分子聚合物做為材料基質。這些方式的優點除了降低免疫反應之外,所選用的材料也多具有足夠的機械強度,但缺點就是生物相容性不高,在植入一段時間之後,材料周邊的組織便逐漸退化,植入物便開始鬆動,最後脫離身體,失去原有的功能,造成第二次傷害。

膠原蛋白的低免疫特性

膠原蛋白的結構非常規律,其胺基酸遵循著Gly-Xaa-Yaa的規則排列,形成α螺旋鏈,而三條α螺旋鏈彼此如麻繩般纏繞,形成了三股螺旋的膠原蛋白分子。其中Gly為胱胺酸,Xaa主要為脯胺酸,Yaa主要為羥基脯胺酸。

根據過去的研究,膠原蛋白產生免疫反應的部位有三個:其一是三股螺旋兩端非螺旋的結構,是免疫反應最強烈的部分,這也是區分膠原蛋白彼此之間差異的工具;其二是即使是完整的三股螺旋結構,在不同物種及品系之間仍有差異;其三則是當膠原蛋白分子斷裂時,暴露出的片段胺基酸序列。

為了能精確地區分不同的膠原蛋白,就必須製作具有專一性的抗體,利用免疫學的方法來鑑定和純化組織中的膠原蛋白。過去常用的多株抗體,是把初步純化的膠原蛋白注入動物體內,待動物產生抗體後,再用來純化膠原蛋白。經過抗體純化的膠原蛋白再打入另一隻動物體內,如此反覆數次,膠原蛋白的純度就會提高到相當理想的地步。現代分子生物學的進步,已經可以利用細胞融合的技術生產單株抗體,更精確地辨識膠原蛋白上的免疫反應部位。

以細胞合成的觀點來看,膠原蛋白在剛被合成時,也是免疫特性最強烈的時候。但是為了要把合成的膠原蛋白分子乖乖地排列整齊,連接成強而有力的纖維束,細胞便分泌酵素修飾分子,剪成一樣的大小,並整齊排列在一起,如此一來,也就降低了大部分的免疫反應。然而經過人為的萃取以及純化的步驟之後,單獨分離出來的膠原蛋白分子又會提高了一些免疫特性。

若以臨床的角度來看,以膠原蛋白做為組織修復的工具,可以降低傷口癒合時的發炎反應。為了達到此一目的,膠原蛋白必須另外用酵素加強處理,除去兩端非螺旋的結構,再配合交聯劑重新排列組合分子,加強機械強度,並且降低分解速率。

以往使用的交聯劑產生了許多問題:當膠原蛋白逐漸分解時,交聯劑也被釋放出來,對身體產生了毒害;不良的交聯劑會造成膠原蛋白的變性,使得植入物失去生理活性,造成更嚴重的排斥反應或完全喪失組織應有的功能。如今使用的交聯劑,情況已改善了很多,不僅種類增加,也變得安全而無毒性,大大地增加了膠原蛋白的應用範圍。

恢復組織的功能

膠原蛋白另一個最大的優點,就是能促進傷口的癒合。過去使用膠原蛋白處理傷口時,由於純度及排斥性的問題,造成其功能僅限於隔絕外界的污染,表現得像紗布一樣。如今由於純化及降低免疫特性,使得具高度生物相容性的膠原蛋白,在傷口修復的初期就可以扮演止血的角色,並縮短發炎反應的時間。另一方面,膠原蛋白還可以刺激傷口周圍健康細胞的增生,並提供組織生長的骨架,讓細胞可以附著及生長,以形成新的組織。

除了自體移植之外,身體仍然會把植入的膠原蛋白視為外來的物質,在經過一段時間之後分泌更多的酵素,進行分解吸收。這樣的分解現象對身體是有益的,因為膠原蛋白的分解與合成,在體內原本就有一個平衡的機制,更多的分解就會刺激更多的合成,這是刺激組織再生的關鍵。所以如何控制膠原蛋白被分解的速率,是生醫材料成功與否的關鍵。至於要維持機械性質,就必須仰賴交聯劑的作用,才能產生足夠的強度。

更進步的生醫材料

膠原蛋白除了可以做成傷口的敷料之外,還可以做成縫線、止血棉、人工的肌腱、骨骼、軟骨,甚至各種臟器、神經管等,所仰賴的就是膠原蛋白本身的低排斥性,以及製作膠原蛋白相關產品的技術。但是膠原蛋白彼此之間些微的差異,仍然會造成某種程度的排斥反應,所以在製程中,多半都會添加一些酵素,以切除大部分引起免疫反應的位置。

除此之外,組織工程也加入了細胞及生長因子等條件,企圖創造出更成功、更進步的生醫材料。例如利用膠原蛋白加上皮膚的纖維母細胞和角質細胞,製成可植入的皮膚;加入軟骨細胞,製成可植入的關節;加入肝臟細胞,以成為新生的肝臟。如果把各項組織工程的技術加以綜合,那麼膠原蛋白可以應用的範圍大概可以涵蓋八成的身體組織,這在醫療上是極具貢獻的。

拜化妝品之賜,含膠原蛋白的產品如今廣泛地受到消費大眾喜愛,也提高了人們對膠原蛋白的興趣。這是一個非常有趣的現象,許多人深深地相信,膠原蛋白不僅能修復意外造成的傷害,更能撫平歲月的痕跡。姑且不論膠原蛋白是否可成為抗老化的尖兵,在醫療上,膠原蛋白已逐漸展露出功效。

已經有許多研究發現膠原蛋白與腫瘤形成的關聯,還有許多與自體免疫疾病的關係,使得膠原蛋白在疾病治療上貢獻良多。例如口服的膠原蛋白,經過科學驗證,證明可以降低風濕性關節炎的疼痛,看來無需太久,膠原蛋白必能成為維持健康的基本需求。

比較各項生醫材料,膠原蛋白雖然擁有多項的優勢,但相對的,仍然需要較高的製作成本。此外,加入細胞之後,這些組織替代物必須能維持組織的代謝及生命力,這些問題都有待克服。其實主要的關鍵在於我們對膠原蛋白性質的了解,還需要更進一步的突破,這不僅是所有研究膠原蛋白工作者共同的目標,更是現代生化科技脫胎換骨的契機。
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