膠原蛋白：低免疫性的生醫材料–膠原蛋白
93/08/02
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呂博文｜
臺鹽生技一廠
在日常生活中，受傷總是在所難免的事。小到皮膚擦傷，大到斷手斷腳，傷後的復原無一不是希望能回復到原來正常的樣子。為了能迅速修復受損的組織，各式各樣的醫學材料不斷地開發出來，以滿足人們對傷口修復的渴望。對於難以復原的傷害，現代的組織工程選擇了生物性的材料，來做為新一代的生物醫學素材，其中包括最近十分熱門的膠原蛋白。
由傷口修復到組織再生
只要是能將身體受到的傷害，修復得又快又好，就可以算是優良的醫學材料，哪怕只是一塊乾淨的紗布。絕大多數的傷口能隨著時間逐漸癒合，但是失去的組織要能再生，就非常不容易了。大型的創傷，如車禍的撕裂傷、嚴重的燒燙傷，必須靠手術來解決。倘若是斷手斷腳，少了個眼睛、鼻子，唯一的途徑就只有靠未來的組織工程來彌補遺憾了。
過去修補組織的材料，主要的用途在於填補傷口，形成完整的屏蔽，以防止水分的流失及感染的發生。隨著科技的進步，材料製作的技術已經能夠提供更多的功能，大幅地增加了與身體組織之間的相容性。過去電影裡常描述有關「生化人」的情節，從早期的電腦機器人，用白鐵或合金做成的身體，演變到目前運用陶瓷、矽膠等做成彷彿擁有生命的組織，取代原來身體上各種功能的目標，大致上並沒有太大的改變。
近二十年來，生物科技突飛猛進，對於傷口修復的觀念，也往前跨入了組織再生的新領域。利用生物學、醫學工程等方法，來研究哺乳類動物組織在正常或病理狀態下，其結構和功能的關係，並設計、開發及生產有活性、有功能性的組織，來增生、維持或替代人體由於各種原因所造成的組織結構缺損、功能喪失及衰竭的器官，這就是組織工程。
從不銹鋼釘到膠原蛋白
在組織工程中所使用的材料，統稱為生醫材料。一個好的生醫材料必須符合以下的條件：被分解的速率可以控制；良好的生物相容性；不會產生免疫排斥反應；能提供適當的機械強度；可以促進組織的再生。可是從臨床運用的情況來看，能達到以上五個條件的材料並不多，原因有二，一是成本上的考量，另一則是排斥性的問題。
對組織修復而言，外科的治療方法大致分為三種：植入非生物性人造材料，像固定骨折的骨釘、人工關節等。這類型的材料生物相容性低，而且容易耗損，造成二度傷害；異體移植，從別人或動物身上移植器官或組織，可是病人終身須服用抗排斥藥物；自身組織移植，擷取身體某部分移植，但是挖東牆、補西壁，數量仍舊有限，有時候功能也不完全相符。
生物性的材料在這幾年開始嶄露頭角，是當前組織工程積極開發的項目之一，目的就是為了解決排斥性及促進再生的問題。其中幾丁質、透明質酸、以及膠原蛋白，都是目前普遍使用的材料，而膠原蛋白更以親合力高、排斥性低，成了新一代的主要生醫材料。
膠原蛋白的廣泛用途
十九世紀發現膠原蛋白的時候，牛津字典將其定義為「煮熟之後像明膠的結締組織」，所以也稱作「膠原質」。一直到六○年代末期，第二型膠原蛋白由軟骨中萃取鑑定之後，大家才知道膠原蛋白原來不只一種，也才陸續展開對膠原蛋白的研究。
雖然到目前為止，第二十七型膠原蛋白的基因密碼已經解開，但是廣泛運用在實際產品上的，仍僅局限於前五型。這是由於身體所有的組織中，第一型到第五型便占了八、九成，其中一、二、三、五型是纖維組成的主要成分，第四型是各種器官被覆膜的成分之一。所以無論是由於萃取的成本考量，研究的深度，以及快速應用上，前幾型膠原蛋白就足以成為眾所追逐的目標了。
以膠原蛋白做為生醫材料，已經有很長的一段歷史，在二十世紀初，就記載了利用膠原蛋白做成敷料處理燒燙傷。到七○年代末期，膠原蛋白的萃取技術已臻完備，之後就出現了更多以純膠原蛋白為主的生醫材料。膠原蛋白因為具有高度的生物相容性、低免疫性，可以被身體分解吸收，又能加速傷口的癒合，所以現在各種動物的膠原蛋白，都被積極地用來做成植入人體的產品。
低免疫性的生醫材料
身體對於外來的物質幾乎都會產生免疫排斥反應，只是程度不同而已。到五○年代中期為止，膠原蛋白仍然被認為是沒有免疫性的蛋白質，經過八○年代密集探索之後，終於確認了膠原蛋白產生免疫特性的位置，並且區分出不同型與不同物種膠原蛋白之間的差異。
免疫反應的發生，來自於身體細胞辨識外來物體立體結構所產生的回應。簡單地說，淋巴細胞接觸到外來物體之後，便很快地作一個分類，並通知免疫系統該用哪一種方式處理這個外來物質。一般來說，如果是微生物的話，就派殺手細胞把它吃掉，若是無生命的物質，就產生抗體以中和其對身體的毒性。
要降低生醫材料的免疫反應，過去採用的方法有：在材料的表面鍍上一層薄薄的鈦金屬，降低與周邊組織的作用；或者直接使用低排斥性的高分子聚合物做為材料基質。這些方式的優點除了降低免疫反應之外，所選用的材料也多具有足夠的機械強度，但缺點就是生物相容性不高，在植入一段時間之後，材料周邊的組織便逐漸退化，植入物便開始鬆動，最後脫離身體，失去原有的功能，造成第二次傷害。
膠原蛋白的低免疫特性
膠原蛋白的結構非常規律，其胺基酸遵循著Gly-Xaa-Yaa的規則排列，形成α螺旋鏈，而三條α螺旋鏈彼此如麻繩般纏繞，形成了三股螺旋的膠原蛋白分子。其中Gly為胱胺酸，Xaa主要為脯胺酸，Yaa主要為羥基脯胺酸。
根據過去的研究，膠原蛋白產生免疫反應的部位有三個：其一是三股螺旋兩端非螺旋的結構，是免疫反應最強烈的部分，這也是區分膠原蛋白彼此之間差異的工具；其二是即使是完整的三股螺旋結構，在不同物種及品系之間仍有差異；其三則是當膠原蛋白分子斷裂時，暴露出的片段胺基酸序列。
為了能精確地區分不同的膠原蛋白，就必須製作具有專一性的抗體，利用免疫學的方法來鑑定和純化組織中的膠原蛋白。過去常用的多株抗體，是把初步純化的膠原蛋白注入動物體內，待動物產生抗體後，再用來純化膠原蛋白。經過抗體純化的膠原蛋白再打入另一隻動物體內，如此反覆數次，膠原蛋白的純度就會提高到相當理想的地步。現代分子生物學的進步，已經可以利用細胞融合的技術生產單株抗體，更精確地辨識膠原蛋白上的免疫反應部位。
以細胞合成的觀點來看，膠原蛋白在剛被合成時，也是免疫特性最強烈的時候。但是為了要把合成的膠原蛋白分子乖乖地排列整齊，連接成強而有力的纖維束，細胞便分泌酵素修飾分子，剪成一樣的大小，並整齊排列在一起，如此一來，也就降低了大部分的免疫反應。然而經過人為的萃取以及純化的步驟之後，單獨分離出來的膠原蛋白分子又會提高了一些免疫特性。
若以臨床的角度來看，以膠原蛋白做為組織修復的工具，可以降低傷口癒合時的發炎反應。為了達到此一目的，膠原蛋白必須另外用酵素加強處理，除去兩端非螺旋的結構，再配合交聯劑重新排列組合分子，加強機械強度，並且降低分解速率。
以往使用的交聯劑產生了許多問題：當膠原蛋白逐漸分解時，交聯劑也被釋放出來，對身體產生了毒害；不良的交聯劑會造成膠原蛋白的變性，使得植入物失去生理活性，造成更嚴重的排斥反應或完全喪失組織應有的功能。如今使用的交聯劑，情況已改善了很多，不僅種類增加，也變得安全而無毒性，大大地增加了膠原蛋白的應用範圍。
恢復組織的功能
膠原蛋白另一個最大的優點，就是能促進傷口的癒合。過去使用膠原蛋白處理傷口時，由於純度及排斥性的問題，造成其功能僅限於隔絕外界的污染，表現得像紗布一樣。如今由於純化及降低免疫特性，使得具高度生物相容性的膠原蛋白，在傷口修復的初期就可以扮演止血的角色，並縮短發炎反應的時間。另一方面，膠原蛋白還可以刺激傷口周圍健康細胞的增生，並提供組織生長的骨架，讓細胞可以附著及生長，以形成新的組織。
除了自體移植之外，身體仍然會把植入的膠原蛋白視為外來的物質，在經過一段時間之後分泌更多的酵素，進行分解吸收。這樣的分解現象對身體是有益的，因為膠原蛋白的分解與合成，在體內原本就有一個平衡的機制，更多的分解就會刺激更多的合成，這是刺激組織再生的關鍵。所以如何控制膠原蛋白被分解的速率，是生醫材料成功與否的關鍵。至於要維持機械性質，就必須仰賴交聯劑的作用，才能產生足夠的強度。
更進步的生醫材料
膠原蛋白除了可以做成傷口的敷料之外，還可以做成縫線、止血棉、人工的肌腱、骨骼、軟骨，甚至各種臟器、神經管等，所仰賴的就是膠原蛋白本身的低排斥性，以及製作膠原蛋白相關產品的技術。但是膠原蛋白彼此之間些微的差異，仍然會造成某種程度的排斥反應，所以在製程中，多半都會添加一些酵素，以切除大部分引起免疫反應的位置。
除此之外，組織工程也加入了細胞及生長因子等條件，企圖創造出更成功、更進步的生醫材料。例如利用膠原蛋白加上皮膚的纖維母細胞和角質細胞，製成可植入的皮膚；加入軟骨細胞，製成可植入的關節；加入肝臟細胞，以成為新生的肝臟。如果把各項組織工程的技術加以綜合，那麼膠原蛋白可以應用的範圍大概可以涵蓋八成的身體組織，這在醫療上是極具貢獻的。
拜化妝品之賜，含膠原蛋白的產品如今廣泛地受到消費大眾喜愛，也提高了人們對膠原蛋白的興趣。這是一個非常有趣的現象，許多人深深地相信，膠原蛋白不僅能修復意外造成的傷害，更能撫平歲月的痕跡。姑且不論膠原蛋白是否可成為抗老化的尖兵，在醫療上，膠原蛋白已逐漸展露出功效。
已經有許多研究發現膠原蛋白與腫瘤形成的關聯，還有許多與自體免疫疾病的關係，使得膠原蛋白在疾病治療上貢獻良多。例如口服的膠原蛋白，經過科學驗證，證明可以降低風濕性關節炎的疼痛，看來無需太久，膠原蛋白必能成為維持健康的基本需求。
比較各項生醫材料，膠原蛋白雖然擁有多項的優勢，但相對的，仍然需要較高的製作成本。此外，加入細胞之後，這些組織替代物必須能維持組織的代謝及生命力，這些問題都有待克服。其實主要的關鍵在於我們對膠原蛋白性質的了解，還需要更進一步的突破，這不僅是所有研究膠原蛋白工作者共同的目標，更是現代生化科技脫胎換骨的契機。
