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亡國亡種的病毒

98/08/11 18217

鄭烈｜成功大學分子醫學研究所

蔡仁勇｜國家衛生研究院臨床醫學研究中心

王憲威｜成功大學分子醫學研究所／國家衛生研究院臨床醫學研究中心

可怕的性傳染病毒

您知道子宮頸癌大部分是肇因於人類乳突病毒（human papilloma virus, HPV）的感染嗎？根據世界衛生組織（World Health Organization, WHO）的統計，大約 80％有性行為的女性可能感染了 HPV。這樣的高感染率，造成全球每年近 50 萬名女性確診患有子宮頸癌，而且大半數面臨死亡威脅。

您可能知道人類免疫缺失病毒（human immunodeficiency virus, HIV）會造成愛滋病（acquired immune deficiency syndrome, AIDS），因為它確實惡名昭彰，無藥可除。中譯愛滋病雖以性愛為名，暗喻天譴，但多少患者卻因輸血或母子垂直感染而遭池魚之殃呢？全世界近 3 千萬人已死於 HIV 感染，近 4 千萬人血液裡帶著 HIV，甚至在衛生條件較差的非洲國家，每 3 人就有 1 人感染。更不幸的是感染人口泰半是年輕人，因缺乏藥物治療，使得家庭和社會迅速失去支柱。

雖然抗病毒藥物可壓抑 HIV 病毒生長，使血液病毒量降低至每毫升 1,000 以下，而有效抑制愛滋病的傳播。但 HIV 常對藥物產生抗性，目前更沒有有效的疫苗問世，使得愛滋病成為族群健康和社會經濟沉重的負擔（註１）。

異軍突起　實至名歸

諾貝爾生理醫學獎（註２）被生理醫學研究者視為一生成就的最高榮譽，每年由瑞典的卡羅林斯卡醫學研究院，在數千位專家所提名者中遴選出得獎人，最多獎勵兩個研究成就和 3 位研究者，原則上不頒給已故者。由於近世紀有許多劃時代的新穎技術和理論引導著生理醫學的發展，因此這桂冠的頒贈意義更屬非凡。雖不免有遺珠之憾，但獲這項殊榮的研究應具多重意義：其一是研究工作的原意創新，其二是研究的發現引領醫學觀念的突破，再者應是研究項目對產學界的啟發和貢獻。

2008 年，這項殊榮由一位德裔科學家哈洛．褚．豪森（Harald zur Hausen）和兩位法裔科學家路克．蒙坦耶（Luc Montagnier）及富蘭寇斯．芭爾西諾希（Françoise Barré-Sinoussi）分享。豪森獲得這一獎項的一半獎金，即 500 萬瑞典克朗（約合 2,000 萬臺幣）；蒙坦耶和芭爾西諾希則共享另一半獎金。慶典依往例在每年 12 月 10 日諾貝爾逝世紀念日這天在瑞典首都斯德哥爾摩舉行，所有得獎人由瑞典國王親自頒授諾貝爾獎文憑、獎章和獎金憑證。

實事求是　反駁主流教條

豪森教授現年 73 歲，目前仍服務於海德堡的 DKFZ 癌症研究中心，曾擔任過該中心主任，是著名的《國際癌症期刊》的主編。1936 年出生於德國蓋爾森柯城（Gelsenkirchen），年少時由文理中學進入波恩和漢堡大學學習醫學，25 歲在杜塞爾朵夫大學（University of Düsseldorf）獲得醫學博士學位。

畢業後遊學美國賓州大學，參與對目前已知會造成鼻咽癌的 Ebstein-Barr virus（EBV）研究。初試啼聲就展露頭角，確定了 EBV 會造成細胞癌化，也奠定了往後他在致癌性病毒的研究基礎。30 歲左右他回國任教，並於 1977 年在弗賴保大學（University of Freiburg）擔任主任時，首次從子宮頸病變細胞分離到 HPV-6 型病毒，自此和 HPV 的可能致癌結下了不解之緣。

在豪森獲獎的公報中，評審委員會指出「病毒致癌」的觀點有違當時的主流醫學教條，但豪森在這些腫瘤中發現 HPV 的遺傳物質 DNA（去氧核醣核酸，註３），並發明特定的檢測方法，證明並非所有 HPV 都會致癌，只有幾種會有這種現象。他的研究成果幫助科學家們進一步釐清 HPV 感染的途徑和致癌的病理機制，使得子宮頸癌成為目前病因最明確的一種癌症。

豪森的研究成果幫助科學家們進一步釐清人類乳突病毒感染的途徑和致癌的病理機制，使得子宮頸癌成為目前病因最明確的一種癌症。

（1）檢查簡介：人類乳突病毒篩檢試驗（HPV test）包含多種 HPV 核酸探針混合試劑，可以偵測出高危險種類的 HPV，包括：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68 亞型。目前並無針對病毒本身的治療，但是對於感染後所造成的尖性濕疣（菜花）、子宮頸癌前細胞病變是可以治療的。

（2）檢查對象：年滿 30 歲，曾有性經驗，可以同時做傳統的抹片檢查與 HPV 篩檢。30 歲以下的婦女，若抹片檢查結果是 ASCUS（atypical squamous cells of undetermined significance，即不典型鱗狀上皮細胞），通常有一半的人會同時有 HPV 的感染，不典型鱗狀上皮細胞是來自 HPV 感染或是發炎等其他原因所引起，醫師可再進行例行性追蹤。30 歲以下的年輕女性做 HPV 檢查的效益並不大，應例行性檢測但不宜頻繁。

（3）檢查流程：注意不要在經期間檢查。做檢查前 48 小時勿做陰道灌洗，避免性行為或使用棉條、殺精泡沫、潤滑液、陰道塞劑等。檢體採樣的方式與抹片相同，採檢過程中以小刷子在子宮頸上輕取少量剝落的上皮細胞，送實驗室做 HPV 檢測。

HPV 多於感染子宮頸 7 ~ 8 個月之後自行消失，但少部分持續感染者，會於日後 10 ~ 20 年間發生高度癌前病變，甚至子宮頸癌。 HPV 感染在 30 歲以下的女性族群非常常見，然而子宮頸癌在這些年齡層卻非常少見，感染後也常無症狀並會自動痊癒。HPV 已經可以注射疫苗預防感染。

HPV與子宮頸癌

HPV 是常見的無套膜 DNA 病毒，目前所知約有 130 種，其中約 40 種由性行為傳播，有些能造成肉疣，有些卻無任何症狀。豪森默默地以他的實驗數據引領著劃時代的觀念，他分析來自世界各地的子宮頸癌切片，發現大約 70％的腫瘤裡有 HPV，而確定了子宮頸癌和 HPV 的關聯，其中大部分可歸咎於兩種病毒亞型，即 HPV-16 和 HPV-18。他還發現，尚有十多種亞型可以導致子宮頸癌，包括第３大病毒亞型 HPV-45 和第４大病毒亞型 HPV-31。

豪森曾在 1984 年時呼籲各大製藥企業開發 HPV 疫苗，他認為 HPV 結構簡單，製造疫苗應不難。但他卻四處碰壁，直到 1991 年，一系列流行病學研究證實了豪森的預言，才有子宮頸細胞抹片檢查法的開發，以檢測細胞病變或 HPV 感染。而疫苗的後續發展，更使得子宮頸癌成為人類可以預防和根除的第１種惡性腫瘤，是基礎研究轉化為技術成果的成功範例。

其中，葛蘭素史克藥廠（GlaxoSmithKline, GSK）開發的保蓓（Cervarix）疫苗是以病毒鞘膜蛋白為抗原，讓身體產生超過 6 年的免疫防護，抵抗前 4 大病毒亞型 HPV-16、18、45 和 31 型的侵犯。

另外，默克藥廠（Merck Ltd.）也利用基因工程更改 HPV-16 的基因體，研發了嘉喜（Gardasil）這個不具感染力的病毒顆粒體疫苗，可防護 HPV-16、18、6 和 11 型病毒的侵犯。因為感染 HPV-16 和 18 型是 70％子宮頸癌的病因，而 HPV-6 和 11 型是 90％尖銳濕疣（俗稱菜花）的病因，嘉喜疫苗可能比保蓓疫苗更能防止生殖道疣的產生。二者都在性行為前接種最為有效，但嘉喜疫苗可能產生較多副作用。目前治療性疫苗也在開發中，期望在感染後發揮效用，抑制病毒致癌基因（E6 和 E7）的表達。

豪森擔心更多癌症和 HPV 有關，而諸如陰莖癌等生殖器癌症也已得到驗證。可怕的是全世界至少一半的成年人被 HPV 感染過，可見它對人類健康的嚴重威脅，也顯示了豪森前瞻性的研究貢獻。他曾獲得無數的獎項，包括德國聯邦大十字勳章，蓋爾德納基金會國際醫學成就獎等。諾貝爾獎的加冕，更讓世界看到了這位大師在基礎和臨床醫學上的成就。

巴斯德團隊的激盪

位於法國巴黎的巴斯德研究院（Institut Pasteur）（註４）已醞釀出無數的科學菁英，且自 1908 年以來，已有 8 位諾貝爾生理醫學獎得主，包括 2008 年的蒙坦耶和芭爾西諾希。

蒙坦耶

蒙坦耶現年 77 歲，1932 年出生於法國查布里斯（Charbris），深受父親在科學上的啟蒙和祖父癌症病痛的影響，而走上了醫學研究之路。他獲得波以悌爾斯大學（University of Poitiers）自然科學學士學位，又在巴黎大學獲得研究證照並教授生理學，28 歲獲聘為國家 CNRS 科學研究中心的研究員。或許是因緣際會，他隨即遠赴英國，在卡謝爾敦（Charshalton）醫學研究諮詢會和蘇格蘭葛拉斯高（Glasgow）病毒研究機構裡埋首於近6年的研究，奠定了他往後研究癌症和反轉錄病毒（註５）的基礎。

他於 34 歲左右回國當上了居里研究所的主任。7 年後，在巴斯德研究院建立了病毒癌症發生學研究室，因發現反轉錄病毒會利用自身的反轉錄酶，把其遺傳物質 RNA（核醣核酸）翻轉成 DNA，再插入寄主染色體，並可能因此致癌，而名噪一時。也對細胞干擾素的選殖和體外大量生產，用以抵抗病毒和治療癌症，有諸多貢獻。但他和諾貝爾獎的因緣，一直到 1980 年初期愛滋病的發現才開始（註６）。他專業的判斷適時地揭開了反轉錄病毒導致愛滋病的神t面紗。

這位大師自述對工作狂熱又積極，也愛好游泳和古典音樂。他提攜後輩不遺餘力，更和他的競爭對手羅勃加洛（Robert Gallo）（註７）協同致力於愛滋病的研究。他獲獎無數，是世界愛滋研究基金會和國際病毒研究合作組織的創始者之一，也是世界醫學研究與預防基金會的總裁。

芭爾西諾希

芭爾西諾希是近年少有的科學獎女性獲獎人之一。她 1947 年出生於法國巴黎，之後畢業於巴黎高中科學組和巴黎大學生化系。1975 年她自巴斯德研究所拿到病毒學博士學位後，工作於該院附屬的國際健康與醫學研究所（INSERM），並獲得美國國家癌症研究院的博士後研究獎助金，研習反轉錄病毒 1 年後回國，繼續在 INSERM 服務近 4 年。1980 年獲聘為助理教授，6 年後成為 INSERM 主任，並且是巴斯德研究所反轉錄病毒研究室的負責人。

得到諾貝爾獎的肯定，是她在助理教授時期的研究成果。她一直到 1996 年才升等為教授，並於 2001 ~ 2005 年擔任巴斯德研究所國際科學事務的執行長，可說是畢生奉獻給巴斯德研究所和愛滋病的研究。

除了以卓越的專業技術讓世界看到了顯微鏡下的 HIV，並證實愛滋病患者的淋巴組織有病毒反轉錄5的活性外，她在人類先天免疫系統對抗 HIV 的機制和母子垂直感染的研究，也是著作等身。她目前是世界衛生組織和聯合國愛滋病組織的顧問，熱心國際會議，也常走訪各地關切愛滋病患。她獲獎無數，卻非常低調，把自己的獲獎歸功於團隊和病患，繼續為國際間的 HIV 研究和公共衛生四處奔走。

HIV的首次發現

1983年，法國巴黎百察（Bichat）醫院的威利羅忍保（Willy Rozenbaum）醫師，送給蒙坦耶一個同性戀愛滋病早期患者的淋巴結切片。他是蒙坦耶研究團隊的一員，懷疑能侵略淋巴組織的某種反轉錄病毒可能是致病的原因。於是，蒙坦耶從這個淋巴結腫大的切片提取細胞來培養，並邀請芭爾西諾希和邱爾曼吉恩克勞（Chermann Jean-Claude）一同幫他驗證反轉錄病毒就是始作俑者。

他們定期分析早期患者的淋巴細胞，發現患者血液內 CD4＋Ｔ淋巴細胞（註８）數量會迅速減少，推測這些細胞就是病毒攻擊的目標。很快地分離出 HIV，隨後發現它能夠在血液中快速複製並殺死 CD4＋Ｔ淋巴球，因而 HIV 在當時被稱為淋巴結病相關病毒或免疫缺失相關病毒。1983 年 5 月，他們的論文發表在美國最著名的學術期刊《科學》上。

HIV的感染及檢測

HIV 目前已知可由黏膜或血液感染，雖然唾液、淚液或尿液中可發現病毒，但病毒量非常稀少，因此，因體液接觸而得到感染的機會微乎其微。感染後，HIV 會在淋巴結中迅速複製散播，並可能出現類似感冒的症狀，如發燒、食欲不振、體重減輕、頭痛，甚至黏膜潰瘍、腹瀉、鵝口瘡等症狀。大約 2 ~ 4 星期後，病毒複製速率會趨緩而進入潛伏期，疾病進程可從數個月到 20 年不等，因人而異。

當病程發展到後期，病毒量大量上升，血液 CD4＋T 淋巴細胞量急遽下降，易因伺機性病原感染而產生各種併發症，甚至因嚴重併發症而死亡。臨床上也發現某些腫瘤好發於愛滋病患，例如卡波希氏肉瘤（Kaposi's sarcoma）、非何杰金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma）等。

HIV 的檢測技術日新月異，美國食品藥物管理局（FDA）核准過數種精確的技術，但大部分的檢測方式是利用專一性抗體來測定病毒的存在與否，這種方法稱為酵素免疫分析法。對酵素免疫分析為陽性者，檢驗人員常進一步以西方免疫分析法確認病毒蛋白是否存在於檢體中以避免誤診。但尚有其他更精確的檢驗法，例如原位核酸雜交、即時定量法等檢測 HIV 遺傳物質的方法，讓病毒無所遁形。

酵素免疫分析法　酵素免疫分析法是快速篩檢愛滋病的方法之一，其檢測原理簡示：臨床血液檢體含有病毒和患者本身的抗體，因此檢測出病毒蛋白或抗體意味著病人曾暴露過感染原。（A）把能認知病毒蛋白的Ａ抗體吸附於固態支持物上。（B）放入待測檢體，檢體可溶解於不造成蛋白變性的清潔劑中，如檢體含有病毒，則病毒蛋白會被A抗體截獲於固態支持物上。（C）Ｂ抗體也可認知待測檢體，但Ｂ抗體上共價結合了一個生化反應酶。清洗掉多餘的抗體後，可利用酵素生化反應得知產物的總量。總量的高低可對照陰性檢體的反應得知是否為陽性，或利用已知的標準檢體定量推算待測檢體的病毒量。

西方免疫分析法　西方免疫分析法用於進一步確認檢體中是否有愛滋病毒存在，其原理簡示：臨床血液檢體可進一步純化成血清和血球樣本，樣本可離心沉澱濃縮。特殊變性劑例如十二硫酸鈉（SDS）可把樣本蛋白溶解，溶解物因變性劑包覆都帶負電荷，可經由正電吸引而流動，如提供微小孔徑的導體介質，導引變性蛋白的直下流動，則蛋白的大小可因通透孔徑能力的不同而排序，重量大的在上，小的在下。藉由測定已知分子量的蛋白標準物，便能分別未知蛋白的分子量。這樣的方法稱為蛋白電泳，而導體介質稱為丙烯醯胺電泳膠。電泳膠可再貼附至硝酸纖維膜上，使蛋白再電轉移浸漬至膜上，方便分析個別蛋白的特性。例如檢體所含的HIV的病毒蛋白可經由專一性抗體而認知，抗體可標記生化反應酵素，利用酵素作用經呈色反應，而得知檢體是否含有病毒蛋白。

HIV的治療與預防

HIV 病患除了進行併發症治療外，臨床上也會給予抗病毒藥物，在 90 年代早期常用的是一些病毒反轉錄酶和蛋白酶的抑制劑。美籍臺裔科學家何大一博士在 1995 年左右提出高活性抗反轉錄病毒療法，即大家熟知的雞尾酒療法，把多種不同功用的抗病毒藥物混合服用，有效地壓抑了患者體內的病毒。但由於 HIV 的突變率高，容易產生抗藥性，常使病患陷入無藥可用的窘境。雖然美國 FDA 又陸續核准了近 20 種抗 HIV 藥物，但病毒產生抗藥性的風險依然存在。

首次發現 HIV 時，科學家相當地興奮，認為很快可以發展出預防性疫苗。但 25 年過去，不論是採用一般的疫苗發展策略，即使用死病毒、病毒蛋白質或減毒的活病毒，甚或採用先進的疫苗發展策略，包括重組病毒或 DNA 疫苗，都低於預期效果。因此，現在唯一有效預防感染 HIV 的方法，就是避免不安全的性行為，以及不共用注射器具。目前科學界正朝向治療性疫苗發展，期望能直接針對患者產生療效。

根據 WHO 的統計，感染 HIV 的人數逐年增加，每年因為愛滋病死亡的人數也高達一百多萬人，是全球防疫的大問題。蒙坦耶樂觀地說，只要給他足夠的研究經費，疫苗指日可期；芭爾西諾希則憂心忡忡；和蒙坦耶有著同等領導地位的羅勃加洛覺得，「我們依然不完全了解這個多變的病毒，它遠比我們想像的複雜許多。」對於預防及治療愛滋病，科學家還有很長的一段路要走。

註１：我國健保局對愛滋病患給付近 30 萬／人的藥物費，並長期實行定點式愛滋病防護宣導，非常有助於控制病毒傳染。
註２：據炸藥發明者和商人諾貝爾的遺囑，科學、文學與和平獎項從 1901 年開始頒發。生理醫學獎屬於科學獎，每年最先公布頒發，緊接著是物理、化學、文學及和平獎。
註３：DNA 是雙股結構，彼此互補，並含有許多基因單位，這些基因會轉錄成訊息 RNA 的形式，最後再轉譯成蛋白質，以維持生命生化的功能。
註４：巴斯德研究院於 1887 年創立，以創立人路易斯巴斯德發明的狂犬病血清疫苗聞名於世，並對白喉、破傷風、肺結核、小兒麻痺、流感、黃熱病、黑死病等感染性疾病做出許多突破性的貢獻。它孕育出了前瞻性的現代病毒分子生物學，也是第１個用遺傳工程方法構築B型肝炎疫苗的搖籃，是法國生物醫學永恆的驕傲。
註５：反轉錄病毒的遺傳物質是 RNA，有別於一般以 DNA 為遺傳物質的生物。科學家首次發現反轉錄病毒時，覺得很驚訝，因為打破了傳統的觀念。有沒有可能 RNA 才是基因尚未演化前的最初形式？因為反轉錄病毒的研究，產生許多諾貝爾獎得主呢！
註６：1981 年美國洛杉磯的一些醫院陸續收到一些免疫力異常低下的男同性戀病患，幾個月後病例又多了一些非同性戀的注射藥物使用者，怪病開始蔓延，醫師卻不知因何而起。美國疾病管制局迅速成立了研究團隊，並把這怪疾命名為獲得性免疫缺失症候群（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）。愛滋病病原體到底是什麼？是當時學界的困惑。
註７：美國病毒學家羅勃加洛和蒙坦耶齊名，也幾乎同時證明愛滋病起因於 HIV 感染，但流言紛飛，認為他的檢體來源是被蒙坦耶的檢體污染所致，甚至懷疑有科學不道德的剽竊行為。因專利權所屬問題，國和國之間甚至對簿公堂，最後經法院仲裁，二者貢獻齊一。羅勃加洛沒有得獎，蒙坦耶覺得非常遺憾。
註８：CD4＋Ｔ淋巴細胞又稱免疫幫襯（helper）Ｔ淋巴細胞，是提供人體免疫能力的數種白血球之一，細胞表面帶有淋巴細胞分化發育時得到的蛋白標記 CD4 而得名。它幫助其他免疫細胞產生專一而長效性的反應，少了它的幫助，其他免疫細胞也會失去抵抗外來物或病原體的反應，甚至記憶的功能，免疫功能會低下。

【2008年諾貝爾生理醫學獎簡介】

資料來源

《科學發展》2009年8月，440期，46 ~ 53頁

突病毒(2) 垂直感染(6) HIV(7) 反轉錄病毒(4) FDA(7) 重組病毒(2) 愛滋病毒(10)

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