藍色珍寶：海綿天然藥物
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呂美津｜
國立海洋生物博物館企劃研究組／東華大學海洋生物科技研究所
張祐嘉｜
中山大學海洋生物科技系
陳又誠｜
東華大學海洋生物科技研究所
宮庭萱｜
東華大學海洋生物科技研究所
郭富雯｜
國立海洋生物博物館生物馴養組
生活在地球上的你，或許自認對陸地生物很了解，但是對於占地球面積百分之七十的海洋的生態，你又知道多少？
提到海洋生物，你會先想到什麼？是那些常成為桌上佳餚的鮪魚、鮭魚、秋刀魚，還是電影中兇猛的大白鯊，神鬼奇航裡的深海閻王，或是海底總動員裡那些可愛的海葵魚呢？其實今天要討論的並非大家普遍印象中的生物，而是長相醜陋還帶有些許惡臭味的古老原始生物—海綿（sponge）。
什麼是海綿
海綿是動物還是植物呢？其實牠屬於多孔動物門。雖號稱是動物，卻不能移動，因牠沒有真正的身體組織，結構和其他無脊椎動物也不一樣，不能自由行動，看來既無生命也沒有固定的形狀。牠的生存範圍很廣，世界各地都看得見，上至潮間帶下至8,000米深的深海，都可以發現牠的蹤跡，也有少部分族群生長在淡水中。
海綿是一種多孔動物的統稱，大約在兩億年前就出現在地球上，至今已發現的有一萬多種，占海洋生物種類的十五分之一。海綿沒有中樞神經系統與消化腔，也沒有嘴，是非常原始的動物。沒有嘴巴的牠身體上面布滿小孔，小孔上面充滿纖毛，以及一個類似嘴巴的環狀物，藉由海水的流動來攝取水中的氧氣、藻類和有機物，並排出體內的廢物。
海綿動物的組織相當原始，繁殖方式也相當簡單。曾有學者發現把某些種類的海綿磨碎過篩，經數小時後，散落的海綿細胞竟然開始聚集重組，形成數個不同的小群體，等到細胞分化後就長成新的海綿個體。
海綿的外觀千變萬化，有片狀、塊狀、圓球狀、壺狀、樹枝狀。維持海綿形態的骨骼分成兩種：一類是針狀的鈣質骨骼，稱為「骨針」；另一類是由有機質組成的絲狀結構物，稱為「骨絲」。骨絲較柔軟且有彈性，因比較容易腐爛而難以形成化石。
海綿的身體有許多小孔（入水孔），在身體的上方有一個圓形的開口（出水孔），體壁由兩層細胞組成，且以富含膠質的中膠層隔開。中膠層的變形細胞能把吸取進來的海水，分解後形成可以吸收的養分。此外，有些變形細胞可以分泌骨質纖維形成骨針或骨絲。
海綿因為所處環境不同，附著的位置也有差異，而且與許多海中的藻類及微生物共生，因此形成多采多姿的形態。
海綿都是群聚生長，在外觀上沒有特別堅硬的骨骼，也沒有特化出像水母或海葵的刺絲胞以形成物理防禦。但對於許多的海洋獵食者而言，海綿是一種宜敬而遠之的獵物，因為牠會利用與藻類和微生物的共生關係，或自力產生特殊的毒素，構成了特別的化學防禦機制。
這種特殊的防禦機制也被其他動物學習，像是寄居蟹殼上的皮海綿，因為可以產生皮海綿毒素而與寄主互利共生。另有部分海蛞蝓不畏劇毒以海綿為食，並利用海綿的毒素做為自家的防禦措施。這些特殊的化學物質引起了科學家廣大的興趣，各國的海洋天然物化學家也因此分離出不少頗具潛力的活性化合物。
有益的物質
海洋覆蓋地球表層的面積大於百分之七十，其中生態系統龐大，生物多樣性非常豐富，因此可做為多樣性天然化學產物的充裕來源。現今已有許多海洋天然物經實驗證實具有很高的生物活性，諸如抗菌、抗發炎、抗癌等，其中更不乏有潛力成為新穎的候選藥物。
近三、四十年來，越來越多的研究發現，海洋植物、動物及微生物中所產生的二次代謝產物，超過15,000種具有臨床藥物潛力。許多具有活性的海洋天然物屬於萜類化合物，而自海綿分離出的則以倍半萜類屬及三萜類屬最為常見。目前東華大學海洋生物科技研究所天然物團隊正積極探索其抗癌活性機轉，希望能發現可發展成抗癌藥物的海洋天然物。
在新藥開發的過程中，海綿所提供的天然物及其化學成分的穩定性已成為發展的最大瓶頸。2010年《海洋藥物》雜誌回顧近年來從海綿中分離得到的一系列倍半萜類天然物，manoalide是1980年首次在Luffariella variabiilis這種海綿中發現可做為抗生素的專利化合物，雖已授權給藥廠，並進入第二期治療局部性牛皮癬臨床試驗，但由於化合物供應不足及穩定性不高，導致臨床試驗終止。
天然物來源是化合物供應問題之所在，這也是目前所有海洋天然物研究亟需解決的一大課題。目前海綿取得來源有：
從自然資源中取得 Lissodendoryx sp. 是一種深水海綿，分布在紐西蘭南島外海。1993年利用遙控潛水器與水下照相方式進行生態環境調查，發現這種海綿可能的資源總量約有300公噸。經環境評估後，政府部門只允許採取約1公噸的重量，但進入臨床測試需要將近15公噸的海綿，由於過量開採會造成生態浩劫，因此這一途徑變成不可行。
化學合成海綿所含的化合物 化學人工合成可以使原本具有良好活性的化合物有穩定的供應，但並非每個化合物都可以輕易地以人工合成。有一些化合物就需要很多反應步驟才可以合成出來，像是軟海綿素就要一百多個步驟，因此成本較高。但學者發現並不是非得有完整的化合物才能有生物活性，只須合成具有活性的官能基，就可達到原有活性而使成本下降。
海水養殖 很多魚類都可用養殖的方式來增加數量，但是海綿的養殖仍處於研究階段。美國國家癌症研究中心與紐西蘭坎特伯雷大學特別長期研究Lissodendoryx sp.海綿的養殖，並確立了其生長溫度及條件，但從養殖型海綿上所取得的軟海綿素並沒有野生海綿高，每公斤產量僅約為野生的30～50％。因此這方法目前還無法擴大到商業規模。
利用組織細胞培養 以人工培養液使海綿組織細胞成長，但是有人指出長期培養的「海綿細胞」可能不是真的海綿細胞，而只是海洋中的真菌類，因此目前並不看好這個方法。
「基因克隆」與表達或共生微生物製造 也就是把產生化合物的特定基因複製並在其他「宿主」上表現。有些學者指出海綿的天然物可能來自於共生的微生物，因此也有實驗室在釐清化合物是否來自海綿，並進行共生微生物的篩選。
目前海洋天然藥物的開發能如此迅速，有賴於水肺潛水的發展，以及遙控潛水器的運用，使人類對於海洋的了解從潮間帶到水下數十米，更進一步進展到千米之深，也因此發現更多的海洋生物。
再加上各式分析儀器的研發，像是高效能液相層析儀、核磁共振儀、質譜儀等，增快了這些天然化合物結構鑑定的速度，也帶動了生物醫學相關領域的研究。目前已有數種海洋天然化合物或其化學合成衍生物即將成為上市藥物，像是來自「加勒比海海鞘」的抗癌藥物Yondelis®、來自「僧袍芋螺毒素」的止痛藥Prialt®，以及來自於海綿的抗病毒藥物Acyclovir®（Ara-A）與Cytosar-U®（Ara-C）。
近年來，海洋天然物的來源以珊瑚、海綿、海洋微生物等為主，其中又以海綿天然物的活性最佳，不管是抗癌、抗病毒、抗發炎等作用，都有良好的表現，因此已有相當多來自海綿的化合物或其衍生物進展到臨床研究測試階段。例如「軟海綿素」就是從軟海綿及Lissodendoryx sp. 中所分離出的「大環內酯化合物」，對於癌細胞有很強的毒殺活性，有開發成抗腫瘤藥物的潛力。
就發展天然物的新藥開發研究而言，首推陸地中草藥，而且大部分天然物也多源自中草藥分離。不過近年來由於大量地以中草藥為新藥研究題材，一再重複分離出已知的化合物，因此不論是學術界或是藥廠的研究學者，都轉向以海洋資源「先導化學結構」為研發標的。
台灣是四面環海的美麗島國，周圍珊瑚礁生態豐富，也孕育出許多海洋專長的科學家。在海洋天然物領域，以台灣大學藥學系對海綿天然物純化分離貢獻最多。另由於天然物產量稀少，台灣鮮有人可針對海綿天然物的生物活性做更深入的探討。國立海洋生物博物館內的「臨海水族研究中心」長期以來，則已建立了多項海洋生物及各類珊瑚海綿等無脊椎動物的繁養殖系統。
東華大學「海洋生物科技研究所」及「海洋生物多樣性及演化研究所」也於民國93年設置於屏東海生館，藉由海生館海洋研究的環境優勢，進行海綿養殖條件測試，並結合化學成分及抗癌活性分析，由核磁共振儀的化學測定比對及癌細胞毒殺試驗結果，希望能確保及監控具活性化合物的海綿長期繁養殖的基礎條件，減少野外海綿的開採，降低對海洋環境的破壞。在可大量培養以穩定天然物來源的前提下，冀能找出真正指標活性成分，利於後續抗癌活性機轉研究，以及進行人類癌細胞於植動物模式之前的臨床抗癌試驗。
