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抽血就能驗乳癌:林若凱以DNA甲基化變異精準揪出乳癌蹤跡

109/10/26 623

 

「(找到)這三個基因不是只有運氣好,而是千挑萬選挑出來的!」任職臺北醫學大學生藥學研究所的林若凱副教授表示。她率領團隊研發「精準血液乳癌檢測技術」,獲得高敏感度的成果,近期獲得「2020 未來科技獎」於 2020 未來科技館進行展出,希望能夠盡快完成相關發表,將正式的產品推出上市。

 

 

乳癌對臺灣婦女健康的重大威脅

 

30 多年來癌症蟬聯國人十大死因的第一名,人們往往「聞癌色變」。對臺灣婦女而言,威脅最大的癌症,莫過於婦女發生率第一位的乳癌。面對癌症的威脅,「早期發現早期治療」是最好的策略。乳癌依據腫瘤大小、有無轉移區分為第 0 期到第 4 期,若在第 0 期或第 1 期的階段就發現,現行治療方式的存活率相當高,甚至在臨床上醫師已經有將之視為慢性病的趨勢。

 

因此要降低乳癌對國人健康的威脅,推廣能夠早期發現的乳癌篩檢為重要策略。從 2004 年起,乳房 X 光攝影檢查(以下簡稱乳房攝影)就被納入全民健康保險給付,供一定歲數或具家族病史的女性定期免費篩檢。乳房攝影經實證為篩檢乳癌的有效工具,卻仍有其侷限性。另外,即使有兩年一度的免費篩檢,衛福部統計的資料亦顯示直到 2014 年,臺灣女性在 45-69 歲曾接受篩檢的比例僅 38.5%,仍未達五成。美國乳癌患者被診斷為早期乳癌的比例為 87.3%,而臺灣僅達 76.8%,也代表了現行的篩檢推廣尚有進步的空間。

 

要早期發現乳癌,除了乳房 X 光攝影檢查、乳房超音波檢查,有沒有同樣有效、實行上更簡便快速的方法?

 

 

抽血驗乳癌:DNA 甲基化變異露端倪

 

現在「滴血驗百病」的技術,尚存在於科幻構想,或是伊麗莎白.福爾摩斯的詐欺案(註1)中。但「抽血驗乳癌」由臺北醫學大學林若凱與雙和醫院外科部主任洪進昇合作,團隊已經獲得科學數據的支持與驗證。他們所應用的,是經過多年大數據層層精心篩選、與乳癌相關的 DNA 甲基化變異,並確認其可作為血漿中反映乳癌的生物標記(biomarker)。

 

「DNA 甲基化就像是一個上帝(在基因上)蓋的印章」林若凱形容,這個印章會反映生活習慣跟環境,並影響基因調控與表現。

 

所謂「DNA 甲基化」(methylation)是在不影響 DNA 序列情況下,甲基(-CH3)被添加到 DNA 分子上,因而改變基因的表現。DNA 甲基化是控制基因遺傳表現的重要環節,其發生位置對於疾病、發育、細胞分化會有或大或小的影響,而生物體接收到的外在刺激以及生活型態,也會造成不同的 DNA 甲基化,從而影響到後續的基因表現。

 

 

在受精卵剛剛形成時,來自父母親 DNA 上的甲基化印記會被抹去,再隨著個體的發育重新建置。某種程度來說,DNA 就像是一個人的起始設計藍圖,而所經歷的環境、生活方式或其他種種刺激因子,都會在藍圖上做出各種小小的修改,從而影響之後的種種基因表現。隨著表觀遺傳學的發展,偵測這些微小修改,如 DNA 甲基化的發生,有機會幫助我們了解疾病或某些身體狀況。

 

乳癌有沒有可供診斷的 DNA 甲基化變異?為了找出這個答案,林若凱率領團隊歷經數年,結合美國癌症基因體圖譜 TCGA 資料庫以及臺灣乳癌病人的全基因體甲基化分析,從 45 萬筆的大數據中,篩選出 15 個具有潛力的基因,最終縮小範圍到 3 個基因。癌細胞生長、代謝、破裂後會有少數 DNA 進入血液中,因此下一個課題,就是是否能穩定地從血液中檢測到這三個基因的甲基化情況?

 

林若凱與洪進昇醫師合作,收集乳癌患者與健康者的血液,確認從血液中分析這 3 個目標基因的甲基化變異,足以精準區分患者與健康者。林若凱表示,現階段使用血漿檢測此三個基因是否甲基化,對於判斷罹患乳癌與否可達到 94.3% 的敏感性。相較之下,現行做為乳癌血液腫瘤標記的兩個指數 CA153 和 CEA(註2)的檢測敏感性僅達 50%、63.3%,因此 DNA 甲基化變異在應用上的潛力相當令人期待。

 
 

「精準血液乳癌檢測技術」的神助攻角色

 

現有的乳癌篩檢方法中,乳房攝影已經國際實證為有效的工具,「精準血液乳癌檢測技術」能夠做為怎樣的輔助?

 

林若凱與醫師的合作,除了資料的收集,也協助釐清臨床目前未被滿足之需求。現階段,乳房攝影在篩檢上仍有「錯放」早期患者的空間。乳房攝影評估量表稱為「乳房影像報告暨資料分析系統」(BI-RADS),其中多數人的結果為分級 1 至 3。「分級 4」建議進行切片檢查,因為此分級約有 3%-94% 的機率為惡性腫瘤;而「分級 3」則通常建議做 3-6 個月的密集追蹤,不會進行切片,實際上此階段約 2% 左右的機率為惡性腫瘤,因此雖然進行了篩檢,仍有可能不幸成為漏網之魚。

 

另外,乳房攝影對於乳腺較緻密者的偵測敏感度較低,也較可能造成壓痛,而臺灣女性緻密乳腺約者占七成左右。國健署的調查指出,常見不願意接受乳房攝影的原因除了「覺得身體健康沒有需要」,還包括「太忙沒有時間」、「乳房攝影檢查過程不舒服會痛」等,顯見部份女性對於接受乳房攝影仍有障礙。

 

因此,若能另闢蹊徑,將有機會讓更多患者早期發現、免於遺憾。「精準血液乳癌檢測技術」如能成功推廣至醫療現場,將可用於輔助乳癌的早期篩檢,甚至可有效協助監測患者的治療成效。

 

精準醫療的現在進行式

 

從基礎癌症研究到研發血漿 DNA 甲基化自動分析,林若凱透露下一步除了將研究成果正式發表,更準備創立公司,將「精準血液乳癌檢測技術」推及至廣泛應用。她表示相當感念科技部生醫研發加值計畫「育苗專案計畫」深度陪伴式的輔導,幫助她獲得與醫療市場接軌的重要資源。

 

除了血液檢測技術,林若凱還與醫院合作開發以乳房保健為核心的「SMS 智慧醫療服務網」,以通訊軟體 LINE 做為媒介,目標是提供乳癌患者長期追蹤的相關紀錄、治療指引、線上諮詢、衛教資訊等。因為臨床上隨著病患人數的增加,要保持長時間的連繫往往容易出現疏漏,林若凱的構想是除了提供早期診斷,也要適時提供病人足以安心的資訊,並持續追蹤,讓病人可以安心過好每一天。她表示,可能是因為大學的護理背景,讓她認為這類的服務應該要能夠進入社區,進行長期的關懷追蹤,甚至提供社福等相關的協助管道。而相關的研究得以進展、並展現實用性,更要感謝日以繼夜忙碌於診治乳癌病人的洪進昇醫師努力推動。

 
 
過往討論到「精準醫療」,往往認為只要能完成人類全基因體定序,就可以量身打造所需的用藥。但實務上藥品的研發以及現階段對於基因表現的了解還未到位,精準血液檢測分析、運用軟體追蹤患者近況的應用,其實更接近精準醫療的理解與展現。
 
「精準血液乳癌檢測技術」具有簡便、低入侵、可定期檢測、降低檢驗門檻、可快速分析的優勢,除了完成學術研究外,在有護理背景、曾親眼見過病患苦痛的林若凱與臨床第一線的洪進昇醫師眼中,更是讓癌症生物學發揮功能、「真正在病人身上可以看到(應用)」的重要契機。
 
註1:伊莉莎白.福爾摩斯(Elizabeth Holmes)創辦血液檢測公司「Theranos」,宣稱能用少量血液就能檢測各種疾病,獲得高額投資,最後被揭穿為騙局。
註2:CA153 為乳腺上皮細胞細胞膜上的糖蛋白,CEA 為癌胚抗原。
 
 
審閱:林若凱
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