你可能知道人工智慧可以幫助我們分析圖像，例如人臉辨識就是很耳熟能詳的一個應用，而背後的分析技術就是深度學習。而分子生物學是從分子層級來了解生物的一種科學，這跟一般生物學從比較巨觀的角度來了解生物有點不同。圖一說明了不同層級的生物學：觀察樹葉是綠色的，這是最巨觀的層級；進一步在顯微鏡中觀察樹葉的細胞、葉綠體，這是細胞層級；再進一步了解樹葉細胞內的葉綠素，才是分子層級。那麼，人工智慧和分子生物學之間有什麼關係呢？簡單的說，這篇文章要帶我們來看：如何把生物分子視為圖像，並利用類似人臉辨識的技術來進行分析。

深度學習跟分子生物學的範圍都很大，這篇文章會專注在將卷積神經網路(Coevolutionary Neural Network, CNN) 應用在辨識信號肽 (signal peptide)的問題上。

如圖二所示，人工智慧模型就像一棟房子，房子的採光、有沒有冬暖夏涼，反應了這個模型的好壞；而深度學習，或是說神經網路，則是一種蓋房子的「工法」。使用同樣工法的房子會有某些共通的特性，但是像一層的坪數、樓層的總數等等，還是可以因應需求而有所不同。神經網路可以說是近年來最熱門的工法，使用這種工法搭建的模型，使用起來效果特別好；它的特色是模型是一層一層建構的，每一層的結構都很簡單，從房子來說是可以蓋很高，從模型來說就是可以很輕易的加深。當神經網路模型深度漸漸大於其它工法搭建的模型時，才出現深度學習這個名詞，所以深度學習真的只是用比較「深」的模型來分析資料，照字面去理解完全沒有問題。

那卷積神經網路跟深度學習的關係又是什麼呢？它就是有用到卷積層 (convolutional layer) 的神經網路。卷積層聽起來有點饒口，它的命名其實來自於數學上的卷積運算，這種運算套用在圖像上時，效果是將鄰近的像素資料彙整起來，形成比單一像素本身更豐富的資訊。以人臉辨識來說，如果一次只看一個像素，大概很難辨識出什麼；而一次看整張圖片時，不是做不到，但有時比較難抓到規律。以人類來說，當人臉出現在圖片某個區域時，視野會自然聚焦在這個區域，並忽略其它區域的資訊。因此，卷積層這種整合鄰近區域資料的能力，正好符合人眼的特性，在圖像辨識上就能發揮很好的效果。

整體來看，神經網路是講整個模型的工法，規定了層與層之間怎麼接起來，而卷積層是單指某一層的工法。卷積神經網路通常是講整個模型中，至少有一層是卷積層。那如果全部層都用卷積層可以嗎？當然可以，你可以稱它為全卷積網路 (Fully Convolutional Network, FCN)，這篇文章介紹的深度學習模型就屬於這種神經網路。

就像植物有葉綠素一樣，人體內也有很多「素」，例如血紅素、胰島素、腎上腺素等等，這些素都是在細胞內很重要的一種生物分子：「蛋白質」，生物的運作就是靠各式各樣的蛋白質合作才能維持。整個蛋白質工作網路是一個龐大且複雜的系統，蛋白質在發揮其功能前，需要先被製造並運送至細胞內正確的位置，而信號肽是蛋白質前端的一小部分，在運送過程中扮演了重要的角色，用來指導蛋白質跨膜轉移，也稱作訊號序列。準確辨識信號肽能夠幫助我們進一步了解蛋白質運送的過程，這篇文章介紹的方法將蛋白質當作一張圖像，試圖找出信號肽的規律，未來就可以用這些規律辨識蛋白質是否帶有信號肽，就像辨識圖像中是否有人臉一樣。

運用資訊、計算技術幫助生物研究稱為生物資訊 (bioinformatics) 或是計算生物學 (computational biology)，其中序列分析指的是分析生物序列的特徵、功能、結構以及演化，辨識信號肽又只是其中一種應用。目前估計人體內大約有八萬到四十萬種蛋白質，加上其他物種，蛋白質相關的知識還有很多研究空間，但也需要大量的資源投入。相較於其它技術，序列分析的特色是「快」，它的角色有點像是快篩，快速過濾大量不可能的狀況，讓後面的資源能夠投入到比較有機會成功的地方。而現在快速定序技術越來越成熟，序列資料正以指數在成長，這個快篩的角色也會越來越重要。

醫學影像比起一般的圖像，例如人臉辨識來說，資料取得的難度比較高。U-Net 是 Ronneberger 等幾位研究者在 2015 年提出的神經網路，它可以處理資料較少的應用，並在醫學影像辨識上取得了很好的效果。圖三是 U-Net 的架構，中間每個箭頭就是神經網路的一層，矩形則是該層輸出的結果，上面的數字表示一個像素帶有多少維度的資訊。舉例來說，它的輸入是 572x572 的灰階圖像，每個灰階圖像的像素可以用 0~255 的純量表示該像素有多「亮」，0 代表黑色，255 代表白色。這邊將純量視為維度為 1 的向量，所以輸入層上面的數字為 1，整張圖片可以視為 572x572x1 的矩陣。經過第一層之後，每個像素會變成 64 維的向量，最後輸出每個像素會用一個 2 維向量來表示該像素是否帶有要辨識的物件。U-Net 裡每一層根據工法的不同，可以分成四類，圖上以不同顏色的箭頭表示，其中藍色箭頭表示卷積層。往下的箭頭對圖像來說有縮小的效果，例如一張 572x572 的圖像，在通過一次往下的箭頭後會變成 284x284 的圖像；反之，往上的箭頭對圖像來說有放大的效果，整個 U-Net 有點像先將圖像縮小後，再慢慢放大回來。請想像你緊貼著一面巨大的牆，在這樣的狀況下要看清牆上畫了什麼圖是很困難的，但若是往後退個幾步，要看清牆上圖像的全貌就不是難事了。這個往後退的動作，就像是縮小圖像，也就是 U-Net 中往下的箭頭；當你知道整張圖的重點大概在哪邊，想進一步看細節時，可以再往前進，對應的就是 U-Net 中往上的箭頭（放大）。這個架構圖本身像英文字母 U，也是它被稱為 U-Net 的原因。

在生物體內，將蛋白質運送到其功能發揮部位的過程稱為蛋白質分選 (protein sorting) ，在這個過程中，可以把信號肽想成火車的車票，它確保蛋白質可以搭乘大眾運輸工具（內質網 (endoplasmic reticulum)）。信號肽這個車票很有趣的一點是，它是直接連在蛋白質上的，可以想成剪票後的票根就是蛋白質本身，而被剪掉的部分就是信號肽，它在上車後就不需要了。這種票根就是本體的設計有個問題，蛋白質是一種化學物質，它不像一般車票上會有明確分隔的虛線，讓人一目瞭然知道票根的位置在哪裡。請把蛋白質想成一個長鏈狀、一環一環串在一起的分子，每一個環就是一顆胺基酸 (amino acid)，而信號肽是蛋白質前端大約 11 到 27 顆胺基酸。再進一步細看信號肽本身的話，可以大致分成三個區段，最前面是長度大約 1 到 5 的正電區段，也就是這說區段的胺基酸大都帶正電荷；接著是長度大約 7 到 15 的疏水區段；以及最後長度大約 3 到 7 的極性區段。

一般計算分析人員拿到的蛋白質長得會像一個英文字母序列（如圖四所示），每個字母代表一個胺基酸，例如 G 代表甘胺酸 (Glycine)、A 代表丙胺酸 (Alanine)。整個辨識信號肽的問題，就會變成是輸入一串英文字母序列，然後辨識每個字母是否為位於信號肽區段。這篇文章介紹的辨識信號肽模型實際使用的是 U-Net 改良版—SigUNet（架構如圖五所示）。SigUNet 將這個英文字母序列視為一張圖像，一個字母視為圖像上的一個像素，並根據這樣的假設來調整 U-Net。怎麼進行調整呢？

1. 將U-Net中所有的運算從2 維改為1維，因為圖像是2維的而蛋白質序列是 1 維的資料，你可以將 SigUNet 想成專門處理很扁很扁，高度只有一個像素的圖像。
2. SigUNet 中每個字母會用 20 維的 0/1 向量，而不是 0~255 的 1 維純量來表示。（不使用 1~20 的 1 維純量來表示是因為怕模型誤把胺基酸種類當成數字來運算，畢竟在分子生物學中，並沒有第 1 種胺基酸加第 2 種胺基酸等於第 3 種胺基酸這樣的特性。)

整體來說，SigUNet 的輸入變為 96x20，其中 96 是序列的長度，對應到 U-Net 的 572x572x1 中的 572x572；而 x20 對應到 U-Net 的 x1。此外，由於信號肽的資料量又比醫學影像更少，所以 SigUNet 的網路複雜度有進一步簡化。圖中可以看到每層的維度都有所下降，在 U-Net 中，當圖像縮到最小時，單一像素會用高達 1024 維的向量來表示；而在 SigUNet 中，當序列縮到最短時，單一字母最高也只需要使用 40 維的向量來表示。此外，U-Net 經過四次縮小以及四次放大，而 SigUNet 只經過三次縮小以及三次放大。

計算分析人員拿到的蛋白質會是一個英文字母序列，每個字母代表一種胺基酸，如圖中的 MRRGR…。序列前端信號肰的部分可以區分為正電區段、疏水區段以及極性區段。每個字母會用一個 20 維的 0/1 向量來表示，以長度 96 的序列為例，對深度學習模型來說就是一個 96x20 的矩陣。注意圖中正電區段、疏水區段以及極性區段這樣的資訊並不會輸入模型，相反的，模型要從這 96x20 的矩陣中辨識這些區段，並依此預測輸入的英文字母序列是否帶有信號肽。

上面這些調整使得 SigUNet 在辨識信號肽的表現比 U-Net 好上許多，不過這個例子主要是想讓大家了解，原來圖像深度學習網路也可以這樣運用。如果拋開改動的細節，SigUNet 完全保留了 U-Net 的精神—先退後看全貌再前進看細節。

蛋白質序列對許多人來說與圖像不同，是非常陌生的東西，但實驗結果顯示出蛋白質序列也可以採用同樣的分析邏輯。希望大家讀到這裡，會覺得生醫領域的應用也不是那麼可怕，並且可以開始想像，說不定還有許多圖像分析技術可以運用在分子生物學上；或是反過來想，這篇文章提到的分析技術，有沒有機會套用分子生物學以外的領域呢？總之，下次觸及不同領域時，或許不用太害怕突如其來的專有名詞，下一點工夫去理解，反而可以把它們想成機會，好好享受一下跨領域的挑戰與樂趣！