數位化微流體操縱技術
95/09/05
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陳明宏｜
清華大學微機電系統工程研究所
曾繁根｜
清華大學微機電系統工程研究所
數位流體操縱
利用微機電技術製作微小的流道與閥件，可把龐大而繁複的分析系統微縮到僅數公分見方的晶片上，以實現微型全分析系統的構想。而數位流體技術的發展，提供了有效驅動微液珠的方法，更大幅提升了微流體系統的效能。
微型全分析系統或稱實驗室晶片，是以微機電技術為基礎，加上半導體製程，把複雜的微小流道與控制流道運作的閥件整合至晶片上，這個數公分見方的晶片便可提供一套處理與分析檢體的流程。
這些微液珠系統可以驅動比傳統滴管方式小1千倍到1百萬倍的微小液珠，以攜帶生醫分子或化學藥品如DNA、蛋白質或檢測試劑等。把液珠經由數位流體系統的運輸、試劑混合、分子分離、液珠分散等過程，在手指甲大小的晶片上完成生醫檢測或化學分析等工作。這種方式能大幅減少試劑的用量，提升反應效能（傳統需數天的反應或檢測，在數位流體晶片上只需一小時或數分鐘），並且它的定量能力也比人工方式精確許多。
數位化流體晶片在微小空間內處理大量不同流體的方式，可類比於積體電路晶片處理大量的電子訊號，因此科學家冀望下一世代數位化流體系統的生醫晶片，也能把所有的反應流程積體化，而快速檢測疾病、測試農產品或監控環境。也因此歐、美、日等國無不卯足全力希望在這領域能拔得頭籌。我國也不落人後，近年來在各大學及研究機構已有許多成果。這些成就若再輔以國內原有的半導體技術優勢，將使臺灣在生技產業上創造另一個經濟奇蹟。
微型全分析系統
健康與環境議題和人類的生活息息相關，透過檢體的蒐集與一連串的生化分析，我們得以控制疾病的發展與監控環境中的有害物質。近年來國際間屢次爆發致命的傳染病，如禽流感與豬鏈球菌的疫情，甚至恐怖攻擊所散布的炭疽病毒恐慌，這些事件促使「即時檢測」的需求受到各界的重視。然而傳統的生化檢驗，受測檢體須由專業人員透過繁複的操作步驟，才能獲得結果，不僅耗費人力物力，也受限於龐大的檢驗設備。
微型全分析系統（micro total analytical system, μTAS），或稱實驗室晶片（laboratory-on-a-chip, LOC），是以微機電技術為基礎，加上半導體製程，把複雜的微小流道與控制流道運作的閥件整合至晶片上，這個數公分見方的晶片便可提供一套處理與分析流程。以血液分析為例，待測的血液檢體滴入晶片進行分析時，檢體經由微流道的導引與微閥件的控制，可依序完成分離純化、試劑混合、訊號檢測等步驟。
這種新穎的分析平臺，除了可大幅減少檢體用量，降低分析成本外，也縮短了反應時間，並為大量且即時性的生化檢測需求提供了一個解決方案。
然而由微流道與微閥件所控制的微流體系統，尚有許多問題。透過機械式幫浦所提供的高壓，微量的檢體以連續流的方式在密閉的微流道中流動時，在操作上常會形成無效空間（dead volume），而浪費部分寶貴的檢體，甚至降低檢測的靈敏度。若欲提供更精密的控制微閥件，不僅在設計與製作上都極為複雜，也需外接電源供應器以提供致動的能量，這項限制成為系統微小化的最大瓶頸。因此各國的研究人員都積極地尋找更有效的微量流體的操作方式，期能有助於整體系統的積體化。
微觀世界下的表面張力
讓我們試著把觀察的尺度微縮到數個毫米（mm），甚至微米（μm）的世界裡，這時重力的效應已被表面張力效應所蓋過，因此可以看到水黽凌波漫行，或是螞蟻受囚於小水珠內無法脫逃的奇異景象。如果有個方法能夠控制表面張力，將可有效地提升對於微流體的控制。基於這個原因，在微流體系統的發展中，廣泛地採用表面張力做為流體的驅動力，例如電子式血糖檢測試片就是利用毛細現象，使血滴經由親水性的微流道表面流入檢測晶片中，以進行血糖濃度分析。
在微流體系統的發展中，廣泛地採用表面張力做為流體的驅動力，例如電子式血糖檢測試片就是利用毛細現象，使血滴經由親水性的微流道表面流入檢測晶片中，以進行血糖濃度分析。
一般描述物體三態界面的特性時，經常利用接觸角的概念。固體表面大致可分為親水性與疏水性兩種，顧名思義，親水表面就是水比較容易在上面散布開來，而疏水表面則是水在上面時，傾向聚縮成珠狀。以更科學的方式來定義，親水性表面是指固體表面與水的接觸角小於90度；反之，就是疏水性表面。因此不難了解，毛細現象實驗中為何利用表面親水的玻璃板來進行實驗，而非疏水的塑膠板。
在固定流道中，毛細力驅動方式雖然簡單且不需外加的能量，但是由於晶片功能需求的提升，微流體操作步驟更形複雜，其不可逆的驅動方式與固定的流動線路，使得設計與製作高效率晶片系統的難度明顯提高。因此，如何更彈性地以表面張力操縱微流體，便成為當前的重要目標。
電潤濕現象
19世紀末，致力於電學與表面科學研究的G. Lippmann博士，在實驗中發現當界面間的電壓改變時，表面張力也會隨著變化並造成液體的移動，且這種操作是可逆的，就是所謂的「電潤濕現象」（electrowetting, EW）。隨後相關的研究更發現，若在施加電壓的金屬表面鋪上數個微米的絕緣薄膜，可以有效地提升操作可靠度，也避免了電解現象所造成的電極破壞與檢體的變質。為了與最早的電潤濕技術有所區隔，這種改良式的技術便稱為「絕緣層電潤濕現象」（electrowetting-on-dielectric, EWOD）。
既然改變表面的電壓就可控制液體在固體上的移動，便有學者嘗試把單顆液珠跨置於不同電壓的電極板上，結果發現液珠傾向往較高電壓的電極移動。電極就像帶有吸力的磁鐵，而施加電壓愈高吸力就愈強，可以更有效地吸引液珠。若是把電極排列成棋盤狀的陣列型式，並透過電極的電訊號控制，便能夠指引特殊檢體或反應物的液珠至特定的區域以進行反應與分析。這種利用電性控制的微流體操作平臺，除了具有高效率、低能量損耗外，電訊號控制系統在系統微小化以及與後端控制系統的IC線路整合上更具潛力。
再者，利用陣列電極進行的微流體控制，可以達成化整為零，同時達到連續流體與非連續流體（液珠形式的流體，也就是「數位化微流體」，digital microfluidics）的操作效果。其中數位化微流體的操作將可以有效解決前面所提到在連續式微流體中無效體積的問題，也由於數位化後液體總表面積的增加，大幅縮短了反應與檢測的時間。
以EWOD平臺為基礎的數位化微流體操作，包含4個基本的模式：液珠移動、液珠融合、液珠分裂、以及液珠產生。運用上述基本操作與訊號控制的程式化，就可在平面晶片上快速進行複雜且微量的分析檢測，並實現微型全分析系統的概念。
