蚊子傳播登革病毒的機制
92/08/08
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陳維鈞｜
長庚大學公共衛生暨寄生蟲學科
登革熱流行簡史
登革熱（dengue fever）自十八世紀末葉即已存在，到了一九○六年，發現埃及斑蚊能媒介登革熱；翌年，證實登革熱是由登革病毒所引起的一種疾病。登革病毒依患者免疫反應可分為四個血清型，彼此間雖有部分抗原結構相同，但各型所激發的抗體對其他型的病毒而言，則無法提供寄主交叉保護的作用，因此一個人可能先後感染不同血清型的病毒。
臺灣登革熱流行的紀載始於十九世紀末，近代的大流行首見於一九四二至一九四三年間，當時約80％的人口被感染。一九八一年，屏東縣琉球鄉發生二次世界大戰結束後第一次的大流行，在短短幾個月內，全鄉一萬五千位居民中，僅約二成的民眾倖免於被感染。一九八七年十月起至該年底，高屏地區出現527個確定病例，這次流行持續到一九八九年，兩年內累計有4,405個確定病例。
自此之後，小規模的登革熱流行頻率漸增，十多年來僅一九九○及一九九三年不曾出現本土病例（仍有境外移入病例），而臺灣第一個登革出血熱病例出現於一九九四年，當年共有11個病例（其中一名死亡）。二○○二年高屏地區再度出現大流行，全年共5,386個確定病例，其中二百多例為登革出血熱（含21個死亡病例），疫情十分嚴重。
登革病毒的寄主及構造
登革病毒是藉由蚊蟲所媒介的病毒之一，罹患登革熱既影響民眾健康，也容易引起社會不安，近年來，在世界各地都備受矚目。埃及斑蚊和白線斑蚊是傳播登革病毒的兩種重要病媒蚊，大多數登革熱流行區以前者為主要的傳媒。多數蚊蟲所媒介的病毒僅感染人類以外的動物，但有少數例外，如日本腦炎病毒可在人、豬與候鳥身上繁殖，黃熱病毒可感染人及猴子。目前資料顯示登革病毒是以人為主要的感染對象，猴子雖可被感染，但病毒增殖效率並不高。
登革病毒為球形，直徑約30～50 nm（奈米），內部是一個20面體的核殼，外圍則是雙層套膜，此套膜含脂質，而且嵌入外套蛋白和膜蛋白。核殼內的核酸含有一萬一千個核酸，為單股正相的核醣核酸（RNA），也就是說病毒內所含的核醣核酸不但具有感染性，而且可直接轉譯成病毒所需的蛋白質。
登革病毒必須在細胞質內進行複製，整個過程共可產生10種功能互異的蛋白質，其中殼蛋白（C）、膜蛋白（preM／M）、外套蛋白（E）為組合病毒的結構蛋白，尤以外套蛋白在病毒感染細胞及誘發抗體上，扮演相當重要的角色。其他如NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b及NS5則為非結構性蛋白，它們是病毒複製及組裝時所需的酵素。
蚊子如何吸血
昆蟲的口器由大顎（一對）、小顎（一對）、上唇、下咽舌、及下唇（癒合的第二小顎，端部有唇瓣一對）所組成。蚊子的口器為了適應吸血的環境，已特化成刺吸式，其功能主要在穿刺皮膚與吸取血液，因此，蚊子在吸血時可以自病人的血液吸取或傳播病毒。但並非所有的蚊子都可媒介病毒，換句話說，若病毒被不適當的蚊子吸取，很快就會被腸道內的消化酉每破壞而失去活性，只有在病媒蚊（如埃及斑蚊或白線斑蚊）體內，病毒才能完成感染並複製。
蚊子的口器精緻複雜，其中下咽舌位於下唇內側中間，呈舌狀，端部有齒狀物，具調節唾管開口的功能，當蚊子吸血時，登革病毒隨著唾液沿唾管進入人體內。蚊子口器的切割功能，是由大顎、小顎執行，此二結構的末端都有微細的齒狀物，雄蚊的大、小顎均已退化，喪失穿刺皮膚的功能，只有靠攝取花蜜維持短暫的生命，也因此只有雌蚊才有傳病的能力。
雌蚊的吸血行為是由兩個肉質幫浦所調控，其中一個位於口腔至咽部的食竇幫浦，用來操控食物通道的基部；另一個是咽部幫浦，用來調節口部至中胸間的消化管運動，這兩個幫浦以括約肌和蚊子的中腸隔離。當蚊蟲吸血時，會先以唇瓣在皮膚表面探索，並反覆穿刺皮膚，以便選定最適當的吸血位置，而選擇標準主要是依據皮膚內微血管的分布密度。蚊子吸血時是藉下唇支撐，再將口針刺入皮膚，口針是上唇、大顎、小顎所組成可一體運作的結構，留在皮膚外頭的下唇，則向內彎曲成拱起狀。
蚊子吸血時，口針可直接刺入微血管，或利用口器的游移劃破微血管，形成血池後再吸血，在叮咬過程中，病毒隨唾液進入人體。事實上，蚊子的口器並非只是一支會飛行的針筒，其唾腺至少含15種蛋白質。目前所了解的蚊子唾液中，含中性球誘集因子，它會將中性白血球聚集於叮咬處，造成發炎反應，並引起紅腫及丘疹。人被叮咬後常出現刺激性感覺，此乃是被叮咬者對蚊子唾液的一種過敏反應。這些過敏反應和嗜伊紅性白血球及體內組織胺的濃度增加，可能都有關係。
而唾液的另一成分速積肽（tachykinin）因有擴張微血管的作用，有助於蚊子順利吸取血液。此外，埃及斑蚊的唾液內含有腺酸水解酶（apyrase），這種酵素能將腺三磷酸（ATP）及腺雙磷酸（ADP）水解成腺單磷酸（AMP）及無機磷，此成分有抑制血小板凝集的功能，由於並非所有的蚊子均具此酵素，因此這種酵素並非是吸血成功的必要條件。
病毒在病媒蚊體內複製
登革病毒隨血液被病媒蚊吸入後，即暫時貯存於中腸腔內，中腸腸壁由單層表皮層細胞組成，中腸是蚊子消化血液及吸收養分的器官，也是病毒在蚊子體內建立感染的灘頭堡。病毒進入中腸後幾分鐘內就可能感染中腸的表皮層細胞，資料顯示只有具特殊受體或酵素的細胞才會被感染，這類細胞主要位於中腸的後段部分。病毒在腸壁細胞被複製後進入蚊子的血體腔，再分散至不同的器官或組織中增殖，最後的感染標的為唾腺。
蚊蟲有一對唾腺，每對唾腺又分三葉，均由單層的唾腺細胞及所環繞的唾管所組成，每一葉的唾管最後集合形成總唾管後，連至口器。病毒感染時並不限定於唾腺的哪一葉（側葉的感染率可能高些），病毒主要的複製處，是在唾腺細胞內質網的膨大部分，或是細胞質的圓形囊泡。當囊泡膜破裂，成熟的病毒顆粒即釋放至同一細胞內的端腔，然後匯集於唾管，當蚊子吸血時，再沿著蚊蟲口器注入宿主的體內。
登革病毒可能造成部分唾腺細胞受損，但對其功能並無明顯不利的影響，有時候反而使蚊子在吸血初期進行探索時，其口器穿刺皮膚的頻率有增加的現象，有助於病毒的傳播。一般相信，病毒能否感染唾腺是影響蚊蟲媒介病毒能力的重要因素之一，但能否順利釋出病毒更是關鍵的步驟，病媒蚊的唾腺一旦被感染，這蚊子便能終身傳播病毒。
從病毒進入蚊子中腸內，到唾腺感染病毒，這段約8～14天的時間稱為外潛伏期，其時間長短和環境的溫度、吸入的病毒量或病毒品系及蚊蟲種類有關，其中溫度的影響最為顯著。曾有研究指出，當氣溫為攝氏22度時，登革一型病毒在埃及斑蚊中的外潛伏期為9天，當氣溫降至攝氏16度，埃及斑蚊的感染力隨即下降，顯示其外潛伏期變長；若溫度再回升至攝氏22度，外潛伏期立刻縮短，病毒複製加速，蚊蟲即恢復其感染力。
這些資料反映出，外潛伏期在高溫下較短，傳播效率高；反之，病毒的複製緩慢，外潛伏期變長，蚊蟲傳播病毒的效率因而減弱。這個現象可以解釋，何以蟲媒性病毒在熱帶地區比溫寒帶地區容易流行的原因。
一隻飽食的蚊子，約吸血2～3 μl（10－６公升），因此蚊子從血液中獲取的病毒數目其實並不多，估計大約只有數千顆，但這些病毒在適當的病媒蚊體內複製後，可擴增至數百萬顆，擴增的病毒可能呈現多樣化遺傳結構的面貌。增殖後的病毒數目雖多，但經由病媒蚊傳播出去的，可能只有數百至數千顆，最終可能僅有某些的病毒族群被篩選並傳播出去。一般而言，病毒在自然界傳播的期間越長，同一病毒所產生的品系數就越多，而這正是病毒演化的動力之一。
患者的症狀及致病機制
由於登革病毒必須依賴蚊蟲傳播，因此在自然情況下，人類皮膚即是其唯一進入人體內的關口。當蚊蟲的口器穿入皮膚，病毒即釋放至叮咬處，再進入淋巴或血流。所以登革病毒進入人體後，進行複製的第一站應是皮膚。
皮膚中最早被感染的則是皮膚的樹狀細胞，樹狀細胞由骨髓生成，存在於周邊血液及淋巴器官內，約占所有單核球的1％左右，能呈現抗原以促成初期免疫反應。其次是皮膚組織內的巨噬細胞（朗格漢細胞）或淋巴球。樹狀細胞及巨噬細胞雖然具有促成免疫反應的功能，實際上也是病毒增殖的場所。
被感染病毒的白血球，沿循環系統散布至淋巴、肝、脾等處的網狀內皮系統中，然後在人體內再大量複製。因此在宿主的血液循環系統中，產生大量病毒顆粒，此段過程稱為宿主的病毒血期，通常始於臨床症狀出現前二天，而止於症狀出現後五天左右。從病毒進入患者體內，到出現臨床症狀約需五至八天，症狀通常可持續五至六天。
罹患登革熱的初期症狀包括發燒、頭痛、噁心等，後期症狀則有關節及肌肉疼痛、出紅疹，嚴重者甚至出血、休克或死亡。和許多其他由節肢動物為傳媒的病毒感染情形相似，有相當高比例的被感染者僅有初期症狀，甚至呈現無症狀的隱性感染。
當患者的血液出現足量的中和抗體時，病毒逐漸被清除殆盡，患者亦進入康復期。登革病毒的中和抗體在人體內可長期存在，因此患者對同一血清型的病毒有終身免疫能力。
登革出血熱（或登革休克症候群）除了會出現典型的登革熱症狀外，因血管通透性增加，患者在發病後三至七天血漿大量滲出、血小板遽減，死亡率高達5～15％。從組織學的觀察，發現血管內皮細胞（組成血管壁）並未被破壞，因此患者的內出血現象，可能是由於凝血功能異常所造成，而非血管結構受損所致。至於引起疾病的確切原因目前仍無定論，但可能和不同血清型的二次感染，或是所感染病毒品系的毒力強弱有關。
登革熱的流行通常與病媒蚊孳生關係密切，而蚊子傳播登革熱的機制十分複雜，然就生物學研究的角度來看，這倒是個引人入勝的自然現象。無論是病毒與宿主（包括人和蚊子）之間的關係，或是彼此間的交互作用，都仍有許多令人不解的奧祕，而抑制病毒傳播的良方，也許就蘊含其中，有待識者勇闖藩籬，深入探索。
