逐嗅雙傑
94/07/06
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白明奇｜
成功大學老年學研究所副教授
2004年諾貝爾生理醫學獎，由美國籍的理查‧艾克謝爾 （Richard Axel，1946－）及琳達‧巴克 （Linda A. Buck，1947－）共同獲得，主題是嗅受器與嗅覺系統的組織整合。
解開嗅覺之謎
長久以來，嗅覺就一直是身體上最令人迷惑的感覺，即使是如何能夠辨認或記得上萬種味道的基本原則，都還無法了解。2004年的諾貝爾生理醫學獎桂冠解決了這個疑問，其一系列領先的研究讓我們了解嗅覺系統如何運作。他們發現了一大群大約有1,000個不同基因的基因家族，約占人類所有基因的3％，這些基因產生了同樣數目的嗅受器型態，嗅受器位於嗅覺受器細胞上，這些細胞只占了鼻上皮的一小部分，用來偵測空氣中的氣味分子。
每一個嗅覺受器細胞只有一種嗅受器，而每一種嗅受器只能偵測少數幾種氣味，因此嗅受器細胞對氣味具有專一性。這些細胞藉由很細的纖維直接把訊號傳到位於嗅球上的嗅絲球，它相當於大腦中的初級嗅覺區。具有同類嗅受器的細胞會把訊號送到同一個嗅絲球，這些嗅絲球再把訊號傳送到大腦的其他區域，這時，來自不同嗅受器的訊號被合併與組合，而形成一個模式（pattern）。這一機制讓我們可以在春天很清楚地聞到紫丁香的花香，日後又能回憶這些氣味。
嗅覺系統攸關生活品質
在日常生活中，某些東西的味道真是好聞極了，其實主要是嗅覺系統發揮了功能，讓我們察覺到我們認為是好的特質。美酒或野草莓活化了整群的嗅受器，讓我們聞到不同的氣味分子。某種特殊的氣味，不管是好的或壞的，可以啟動鮮明的童年記憶或情緒記憶。相反地，喪失嗅覺會是件可怕的事，因為不但無法聞出不同食物的味道，也不能由嗅覺察覺警訊。
所有生物都可以偵測並辨認來自環境中的化學物質，辨認適當的食物與腐爛不適的食物，對生物的存活與否極為重要。魚類只有大約100種的嗅受器，而艾克謝爾與巴克兩位所研究的鼠類卻有上千種嗅受器。人類的嗅受器沒有像鼠類這麼多，有一些在演化過程中消失了。
對剛出生的哺乳動物來說，嗅覺絕對十分重要，要找到牠們的母親以獲得乳汁，非得靠嗅覺不可，如果缺乏嗅覺又沒有母親的幫忙，這些初生兒幾乎無法存活。對許多成體來說，嗅覺也很重要，例如要解讀個體與個體間的環境，大部分還是要憑嗅覺。狗的嗅覺上皮大約是人類的40倍大，所以狗的嗅覺較人類敏銳得多。
嗅受器與嗅受器細胞
嗅覺系統是第一個用分子技術得以清楚了解的感官系統，艾克謝爾與巴克發現，大約有3％的人類基因，是用來碼譯位於嗅覺上皮的不同嗅受器。當氣味物質活化這些受器時，便會使受器激發電位，然後經由神經纖維把這電位傳到大腦。每一個嗅受器，首先連結並活化一個G蛋白質，接著這個G蛋白質受刺激而形成環－單磷酸腺（c-AMP），這個訊息分子能夠幫忙打開離子通道，進而活化這個嗅受器細胞。兩人發現了這一大群嗅受器屬於「G蛋白連結受器」。
所有的嗅受器都與蛋白質有關，但同中有異，這解釋了何以不同的氣味分子會活化不同的受器。每個嗅受器包含著嵌在細胞膜上的一條胺基酸鏈，這條鏈在細胞膜上形成一個類似袋子的結構，使氣味分子可以吸附上去。一旦有分子吸附上去，這受器蛋白便會改變外形，導致G蛋白的活化。
艾克謝爾與巴克分別發表，每一個單獨的嗅受器細胞只會表現一個、而且是單獨一個嗅受器基因，所以有多少基因，就有多少種不同的細胞。然而，一種細胞並不只對一種氣味物質反應，而是相類似的物質都會產生反應，只是強度不同而已，這可以從每個單一嗅受器細胞的電位訊號測量得知。
巴克的研究團隊檢查每個嗅受器細胞對專一氣味的敏感度，他們用微吸量管吸乾每個細胞的內容物，然後觀察這些基因會製造出哪些受器，用這個方法他們得到受器與氣味之間的相關性。
大多數的氣味都含有多種氣味分子，而每個氣味分子都可和多種受器結合，這樣的組合就形成了所謂的氣味模式。它有點類似縫縫補補的被單，或者是馬賽克磁磚，這就是我們之所以能辨認大約10,000種不同味道，並形成記憶的基礎。
巴克與艾克謝爾對於嗅覺系統的發現，也可適用於其他的感官系統，其中費洛蒙（pheromone）是一種足以影響許多社會行為的分子，尤其是動物的生殖行為。兩人各自發現，費洛蒙主要由另外兩種不同群的G蛋白連結受器所偵測，這些受器位於鼻上皮的其他地方。至於味蕾上的，是屬於另一種G蛋白連結受器，它與味覺有關。
在腦中留下記憶
發現一個嗅受器細胞只能表現一種嗅受器，完全是始料未及的。兩人繼續研究這些訊息進入大腦後的第一個中繼站–嗅絲球，嗅受器細胞經由神經纖維把訊號匯集送入大腦，那兒大約有2,000個嗅絲球，個個清楚可辨，也就是說大約有嗅受器兩倍數量的嗅絲球。
艾克謝爾與巴克兩人各自發表，有著相同受器的細胞把訊息送入同一個嗅絲球的研究結果。而艾克謝爾的研究團隊，更利用熟稔的基因技術，把鼠類嗅受器在這個過程中的謎樣角色解答出來。同時，具有相同受器的細胞把訊息匯集到同一個嗅絲球，這一現象顯示嗅絲球也具有相當的專一性。
在嗅絲球內，不僅發現來自嗅受器細胞的神經纖維，同時也發現了這些纖維傳導路徑上的下一個細胞，稱為二尖細胞（mitral cells）。每個二尖細胞只會被同一條路徑上的嗅絲球所活化，這樣就能保留嗅覺訊息的專一性。接著，透過長長的纖維，二尖細胞把訊號傳到大腦的許多地方。巴克的研究發現這些神經信號又被傳到大腦的某些地區，在那裡，由各個嗅受器送來的訊號被整合成某一個模式，我們就是靠這樣的過程，即使閉著眼睛也知道聞到了什麼氣味。
得獎者
艾克謝爾與巴克原來是師生關係，他們最重要的研究結果就是於1991年共同發表的一篇論文。這篇文章指出，老鼠的嗅覺受器由1,500個基因所碼譯，人類大約只有350個這樣的基因。後來兩人各自發展、獨立研究，幾乎是同步進行。
艾克謝爾的研究室對感覺訊息如何在大腦形成表徵感到極度興趣，表現特定嗅受器的嗅覺細胞會把訊息投射到大腦固定的空間位置，並形成嗅覺訊息的圖譜。他們最近的研究發現，嗅受器定義了這些感覺細胞的功能及身分，因此，嗅受器的選擇機轉對如何建立形成大腦內的嗅覺表徵及其功能，扮演著重要的角色。因為專一的嗅受器一旦被細胞選定表現，就必須終生固定不變，否則會導致嗅覺錯亂的嚴重後果。
巴克的研究室除了研究嗅覺外，還發現了位於犁鼻（vomeronasal）器官大約有140種的費洛蒙受器，這些是專司偵測費洛蒙的嗅覺結構。此外，巴克的研究室對於老化及長生不老也很感興趣，他們認為也許有一群細胞透過中央控管，影響全身其他細胞的老化，他們正對線蟲展開全面的研究。由於我們對這種蟲的每一個細胞瞭若指掌，希望能從中找出延長這些線蟲壽命的化學物質，說不定將來這項結果也可以應用在人類上。
他們兩人剛於2003年獲得加拿大The Gairdner 基金會國際獎。
後記
本文主要資料來自諾貝爾獎官方網站所公布的新聞稿。巴克在第一時間自睡夢中醒來，接受諾貝爾基金會記者的訪問，她雖然對自己的獲獎很高興，但是從訪談中可以感受到她並不覺得意外。記者要巴克講些勉勵年輕研究者的話，巴克說：「要做一些重要的事，而且這些事是吸引人的。」
剛接獲來自紐約助理報佳音的艾克謝爾，於清晨3點記者的電話來到時，身在加州，仍驚喜未定。當記者問到曾是師生關係的兩位得獎者之間，是否存在競爭的態勢？艾克謝爾表示，他不認為「現在」兩人有這種競爭的情形，他儘量避免這種競爭關係在他的學生或研究員身上發生。同時，艾克謝爾勉勵學生們，科學的樂趣在於過程，而非終點，因為科學本身是一個不斷發現的過程，有意義的喜樂就從這裡產生。
有趣的是，兩個人在訪談中，不約而同都提到了「吸引人」這個字。
【2004年諾貝爾生理醫學獎特別報導】
