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找藥物，不再眾裡尋它千百度

96/07/05 21567

張志玲｜《科學發展》特約文字編輯（文字整理）

中央研究院王惠鈞院士和他的研究團隊，成功地利用Ｘ光晶體學（Ｘray crystallography）技術，解構人類「麩酸胺環化酶」（glutaminyl cyclase, QC）的晶體結構，並建構一個可能用來篩選阿茲海默氏症（Alzheimer's disease）藥物的3度空間結構平臺。這是一個創舉，為尋找和篩選藥物提出一個新方法，對藥物的開發深具意義。相關研究成果發表在 2005 年的《美國國家科學院彙刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A.）、《蛋白質表達及純化》（Protein Expr. Purif.）等期刊中。

人類 QC 催化機制呼之欲出

「Ｘ光晶體學」是一種「藉由Ｘ光繞射法分析高度純化蛋白質晶體」的技術。王院士的研究團隊利用「Ｘ光晶體學」核心設施的高速晶體篩選平臺，得到高品質的人類 QC 蛋白質晶體。然後把高能量的Ｘ光打在蛋白質晶體上，並捕捉經由晶體繞射的光線。再配合使用多波長異常繞射方法，以電腦程式推算，最後解出人類 QC 蛋白質晶體結構。人類 QC 蛋白質是由 329 個胺基酸組成，呈現一種球狀結構，在其活性部位含有 1 個鋅離子，並與 3 個胺基酸殘基及 1 個水分子形成配位鍵。

接著研究人員把一個被藥廠認為可以對抗樣澱粉病變的 QC 抑制劑，與人類 QC 蛋白質晶體進行共結晶實驗，然後再解析其晶體結構。結果發現，這個抑制劑會趕走人類 QC 活性部位所有的水分子，還會與鋅離子形成配位鍵。同時研究團隊又進行一系列的人類 QC 定點突變實驗。這些研究結果可以對人類 QC 的催化機制提出一個合理說法。

建構藥物篩選的三度空間結構平臺

人體內有許多重要的多胜肽（polypeptides），其胜肽鏈的氮端常經由環化作用形成「焦麩胺酸」（pyroglutamate），而得以行使正常的生理功能並防止被水解。然而大腦分泌的蛋白質–「樣澱粉胜肽」（amyloid−β peptides），當它的氮端被環化時，會加劇「樣澱粉胜肽」的聚集，並在腦部形成不正常沉積。沉積物多了，就會壓迫並毒害腦部細胞，使得記憶、思考發生障礙，形成所謂的癡呆症，阿茲海默氏症就是其中的一種疾病。「樣澱粉胜肽」氮端的環化作用，一般認為是受到 QC 的催化，也就是說，若能找到抑制人類 QC 的藥物，就有可能減少老年癡呆症發生的機會。

傳統上尋找藥物的方法，是在化學藥物庫成千上萬的藥物堆中一個一個地試，然後選出效果較好的藥物，再試圖去改良它們。王院士的研究團隊開發出另一種方法，若以尋找人類 QC 抑制劑為例，他們會從「建構一個篩選藥物的『標的蛋白質』的三度空間結構平臺」開始。首先，辨認這個「標的蛋白質」結構與外界接觸的活性部位。然後，用所建構的平臺尋找能夠堵住活性部位的藥物，接著試圖解出「標的蛋白質」與藥物分子的共結晶結構。最後，修飾藥物分子的化學結構，以便「標的蛋白質」與藥物分子能夠謀合得更好。這是一套方便快速的創新方法，以後或許也可依這個模式在天然食物中尋找藥物。

圖說：人類麩酸胺環化酶是由 329 個胺基酸串起來，並纏繞堆疊成球狀的蛋白質結構。左圖中的 R54 部位是一個精胺酸殘基，它常因為基因突變而轉變成色胺酸殘基，因而導致許多成年婦女罹患骨質疏鬆症。

資料來源

2007年7月，415期，70頁

藥物(15) 標的蛋白質(1) 骨質疏鬆(13) 阿茲海默氏症(7) 科發月刊(5210)

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