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萬能性幹細胞分化的關鍵

105/09/06 2643

郭朝禎｜《科學發展》特約文字編輯

細胞核中DNA所攜帶的功能性基因需轉錄成RNA，再送至細胞質轉譯成蛋白質，並經過適當的修飾後才能具有生理或催化作用。但哺乳類動物細胞的染色體上有將近98％不具功能性基因的DNA，只能轉錄成RNA而無法再進一步轉譯成蛋白質。科學家們曾困惑地看著這些生產績效欠佳的非轉譯型RNA優閒地在細胞核裡游移著，不了解它們為何存在，為誰而存在，甚至憂心這些RNA是否會排擠到其他分子的作用，或削弱了細胞的活性。

近年來，新穎分子生物技術的發展終於解開了謎底。研究人員發現這些非轉譯型RNA並非是一群尸位素餐、遊手好閒的分子，反而是專事精密調控基因表現的重要幹部，它們的工作會間接影響細胞的生長、分化、代謝、生理活動及癌症是否生成。

目前已知胚胎組織中的萬能分化性幹細胞之所以能在適當的時間維持不分化，或分化成不同型態及功能的細胞或組織，除了利用訊息傳遞的方式開啟數種蛋白質的生理活性，來決定基因的開啟或關閉外，非轉譯型RNA是否也參與其中呢？此外，非轉譯型RNA的類型各有不同且種類繁多，究竟何者扮演樞紐的角色呢？

為解開這樣的機制以利後續的醫療發展，中央研究院細胞與個體生物學研究所郭紘志研究員與他的團隊利用大量不同個體的胚胎幹細胞，並搭配中央研究院基因體研究中心莊樹諄研究員的生物資訊演算法進行分析與篩選，成功地找到具有調控功能的分子間剪接RNA-tsRMST，這也是科學界首次在人體胚胎幹細胞中發現的反位剪接大片段非轉譯型RNA。

郭研究員指出，DNA進行轉錄時，會利用剪接機制先剔除基因裡不必要的片段，同時把欲表現的片段接合起來以合成RNA。然而若不遵循既有的分子內剪接規則，而是把兩個基因的片段剪接在一起，或片段重組時的順序顛倒了，以這些不正常的方式所得到的核醣核酸分子就稱為「反位分子間剪接RNA」。

tsRMST在胚胎幹細胞呈現未分化狀態時有較高的表現，但在細胞走向分化時其表現會較低。惟若利用分子剔除技術破壞tsRMST 的生成，胚胎幹細胞就會較容易朝分化的方向進行，這項研究在不同的人種及性別的胚胎幹細胞中也得到驗證與確認。這個結果顯示tsRMST應該扮演著監護者的角色，嚴格控管胚胎幹細胞使它維持在萬能分化性的狀態。

研究團隊更發現tsRMST之所以能牢牢地掌控胚胎幹細胞的分化命運，關鍵在於tsRMST以分子骨架的形式抓取SUZ12及NANOG這兩個與胚胎發育相關的蛋白質。這3個大分子會與其他分子形成一個大複合體，以抑制與外胚層分化的相關基因PAX6的表現，以及與內胚層分化的相關基因GATA4和GATA6的表現。

由於胚胎幹細胞能無限增殖，又有不斷自我更新的能力，因此很適合做為新藥開發、毒物試驗、基因功能、臨床治療等方面的研究平台。但在實驗室中進行長期的細胞培養過程，常會遭遇到細胞自發性分化的現象，這時細胞內tsRMST濃度的多寡就可做為胚胎幹細胞分化程度的鑑定指標。

這研究的價值彰顯了胚胎幹細胞的萬能分化性要控制得好，tsRMST絕對不可缺少。這樣稱職的監護員使我們在母體子宮漫長的發育過程中，不至於脫序且毫無目標地分化。這個守護天使會等到我們身上的細胞都分化完畢後，才會在繽紛的分子舞台上逐漸淡化身影，終至鞠躬下台。

資料來源

《科學發展》2016年9月，525期，72 ~ 73頁

DNA(45) RNA(15) 蛋白質(66) 轉譯(2) 科發月刊(5210)

萬能性幹細胞分化的關鍵

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