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癌組織的種子–癌幹細胞

101/08/09 28444

楊淵傑｜高雄醫學大學附設醫院

吳登強｜高雄醫學大學附設醫院

癌細胞的生長

一般認為癌細胞具有不停生長分裂的能力，傳統的癌症治療也以殺死所有癌組織細胞為目標。但許多證據顯示，一個癌組織的構成細胞中，僅有少數能不停地生長繁殖。

首先，從癌細胞生長的假設模型來觀察。經過計算，由一個癌細胞開始生長繁殖歷經30次分裂後，約可生成一個含有10億個癌細胞的組織，重量約1公克，大概是可在臨床上發現癌組織的最小質量。而再經10次分裂，癌組織可達1兆個癌細胞，已約1公斤重，這也幾乎是威脅到生命的質量！

假設癌細胞生長分裂的倍增時間是72小時，而每一個生成的癌細胞子代都有不斷生長繁殖的能力，且過程中沒有細胞死亡，則從1個癌細胞長到1克重的癌組織僅需90天。而只要100天，癌組織就能長到可威脅病人生命的1公斤。但從臨床的病例觀察並非如此，顯示並不是癌組織中的每一個細胞都能不停地自我繁殖。而從癌的組織病理學觀察中，也可以看到癌組織是由一群雜亂無序，且具不同分化程度的癌細胞組成的。

2009年，《自然醫學雜誌》報告從33個前列腺癌病人及轉移癌組織DNA的研究發現，同一個病人的癌及轉移癌是同一個來源。經過不斷地驗證，科學家相信在癌組織中僅有少數細胞能不斷生長，而且只有這群細胞具有永生不死、持續分裂與分化的能力。這群細胞從癌組織分離培養後，可以連續數代成功地接種在動物身上並形成腫瘤，通常也只有這類細胞會發展成癌症，尤其是會隨著癌症轉移出去產生新型的癌症。這些癌細胞有許多和幹細胞一樣的特性，因此稱為「癌幹細胞」。

從幹細胞到癌幹細胞

幹細胞的存在早經科學家證實。一般來說，幹細胞是原始且未分化的細胞，具有再生各種組織器官的潛在功能，存在於所有多細胞組織裡，能經由分化生成多種功能性的成熟細胞，且可以靠自我更新產生更多幹細胞。

後來，科學家漸漸注意到幹細胞和癌細胞之間有許多相似性，例如都能夠不斷地繁殖，而腫瘤裡面也包含了多種細胞類型，幾乎就像是一個混亂版的完整器官。此外，類似癌細胞具有轉移的特性，某些幹細胞也會因人體受傷組織的信號吸引，而移動到身體較遠的部位進行細胞再生的工作。再者，幹細胞無限生長和分化的能力受到正常且嚴格的基因調控，一旦失去這些控制機制，就會和癌細胞的情形非常相像。

這些共同性以及越來越多的實驗顯示，幹細胞的調控機制失靈，可能就是癌症發生、癌細胞獲得不朽生命和擴散到其他部位的根本原因。

因此，癌組織可能始自於變異的正常幹細胞，而在癌化的過程中保留了正常幹細胞的一些特徵。儘管癌幹細胞在整個腫瘤組織中占很小的比率，這些細胞卻是形成整個腫瘤的關鍵成分。

2003年，美國密西根大學克拉克（Michael F. Clarke）教授的研究團隊從乳癌腫瘤組織中首次分離出癌幹細胞，在腫瘤組織中發現一株帶有CD44而不帶有CD24標誌的特殊細胞，有別於其他細胞株，這株細胞只要1,000個就可在實驗鼠身上形成腫瘤。這個發現也說明了並不是每一個癌細胞都有相同的致癌能力。

另外，科學家也發現從人類腦瘤細胞分離出帶有CD133標誌的癌幹細胞，在培養基裡，這群細胞可以分化成各式各樣的癌細胞，聚成一個球狀。若是把100個分離出的這群細胞打入免疫不全的老鼠腦中，會產生腦瘤。但是把1萬個不具CD133標誌的癌細胞，同樣打入老鼠腦中，卻不會形成腦瘤。近來，也陸續發表結腸、乳房、前列腺、肝及胰臟癌幹細胞的研究，開啟了癌幹細胞研究的新頁。

對癌症治療的影響

傳統的癌症治療以殺死所有癌細胞為目標，化學藥物、放射線與手術切除是目前治療癌症的主要方法。理論上，所有的癌細胞都有一樣的致癌能力及藥物敏感性，用這些方法就可以根除癌細胞。但實際並非如此。

有些病患接受治療後，已經沒有明顯的腫瘤，但在幾個月、幾年後，新的癌細胞又在原先腫瘤的地方死灰復燃。而復活的癌細胞甚至可以對抗化學藥物及放射線治療的強力毒殺，因此復活之後的癌細胞更強，也更不易治療。這可能是在治療過程中，雖殺死了易受影響的癌細胞，但具抗性的癌幹細胞依然存在，隨後腫瘤終會再度增長，導致癌症的復發。

由於癌幹細胞的發現，解釋了很多癌症的行為，也使得對癌症的治療有了新的想法。科學家認為，由幹細胞轉變而來的癌幹細胞本身屬於分化較慢的細胞，化學療法在短時間內可以殺死分化快的細胞，但對幹細胞的作用有限，儘管癌組織快速縮小，但由於沒有殺死癌幹細胞，癌組織可能再度變大。

同樣地，臨床上也有原本以為痊癒的癌症，在幾十年之後才發現遠端的轉移與復發的例子，這時以癌幹細胞的概念也可以提出合理的解釋。原因是癌幹細胞這個癌組織的種子，可能在腫瘤早期就已經由各種途徑潛藏到身體的某些地方，待時機成熟後才伺機而動。

因此，癌幹細胞發現的重要性在於日後若有能針對癌幹細胞的標靶治療出現，不論是第幾期或是已轉移，惡性腫瘤的治癒率會大幅提升，且降低復發的機會。當然，很可能每個人的癌幹細胞都是獨一無二的，而未來投藥之前，必須針對癌細胞做一些分析，並依照其特性來治療。

癌幹細胞標靶治療

當科學家了解只有直接殺死癌幹細胞才是徹底消滅癌組織的根本辦法後，如何有選擇性地進行癌幹細胞的標靶治療就成了很重要的課題。然而，要從少數的癌幹細胞中找出與其他癌細胞不同的細胞標誌，進而做為治療的標靶，確實有其問題存在。

目前已找出多種癌組織的癌幹細胞，也定義了其特殊的細胞標誌。其中CD133是近年來在幹細胞研究中備受關注的細胞膜糖蛋白，也已知是腦癌、結腸癌等多種癌幹細胞的標誌之一，似乎這細胞標誌是癌幹細胞標靶治療的絕佳標的，事實卻不是如此。

在人體組織中，正常幹細胞與癌幹細胞有許多相似處，而在癌幹細胞中會出現的細胞標誌，通常正常的幹細胞也有，CD133便是如此。若以這標誌做為標靶，在殺死癌幹細胞的同時，可能正常幹細胞也會受到破壞，因為幹細胞與癌幹細胞的增生，可能是由同樣蛋白質分子來控制的。

當然，這樣的問題並不能抹殺癌幹細胞研究的重要性，相信在科學家持續不斷的研究中，對於癌症這個令人聞之色變的疾病，會有關鍵性的突破。癌幹細胞的發現應是繼幹細胞發現後一個醫學上重要的里程碑。

資料來源

《科學發展》2012年8月，476期，48 ~ 51頁

蛋白質(66) 擴散(5)

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