偵搜與追殺癌細胞
98/07/06
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白果能｜
中央研究院生物醫學科學研究所（演講者）
張志玲｜
《科學發展》特約文字編輯（文字整理）
細胞或組織的不正常增生稱為腫瘤，腫瘤有惡性、良性之分。如果增生細胞侵襲周邊組織或轉移至其他器官，就是惡性腫瘤（癌症）；不會轉移的是良性腫瘤。根據美國癌症協會先前的預估，2007 年全球有 1,230 萬人罹患癌症，其中 760 萬人會死於癌症（占全球死亡人數的 13％）。我國的癌症死亡人數，在 2006 年是 3 萬 8 千人，其中肺癌居首。以下以肺癌為例，介紹先進的偵檢和治療癌症的方法，這些方法也適用在其他癌症上。
正子造影仍有缺點
治療第１期肺癌的方法大都是切除癌組織，只是 5 年後仍有 30％ 患者的預後不佳。這是因為癌細胞在發生早期就已轉移，只是未被發現，而這也是發展「偵搜與追捕到處流竄的癌細胞」新科技的原因。
現行檢測肺癌的方法有胸部Ｘ光檢測、電腦斷層掃描、超音波掃描、正子電腦斷層造影、抽血查驗標記分子等方法，只是目前已發現的癌症檢驗標記分子僅有前列腺癌的標記分子比較準，其他癌症的標記分子都有高偽陽性與偽陰性。因此在尚未發展出有效的標記分子做為早期診斷之前，肺癌的診斷與檢測主要靠造影法，這個方法在這幾年也有長足的進步。
因為癌細胞會不斷地增生分裂，所以新陳代謝旺盛，需要很多養分。而人體細胞的主要能量來源是葡萄糖，癌細胞表面有很多把葡萄糖送進細胞的受體，因此癌細胞內會累積較多的葡萄糖。
科學家因而想到：把葡萄糖分子的醇基（OH 基）換成氟（F）原子成為氟化去氧葡萄糖（FDG）。氟的放射性同位素會放出正子，細胞裡的分子中都有電子，正子、電子互相碰撞後會產生 γ 射線。若用偵測器偵測 γ 射線，就可經由電腦計算組成的影像，影像亮的地方表示葡萄糖較多，有可能是癌細胞。只是這種影像比較模糊，為了看得更清楚，更準確知道癌細胞在哪裡，就把「正子造影術」與解析度較高的「電腦斷層攝影術」結合，成為正子電腦斷層造影，這是偵測癌細胞的最新造影技術。
但是正子造影仍有誤判與無法早期偵測的缺點。臨床實例曾發現，一位女性病患的正子造影檢驗是陽性，用電腦斷層檢驗也一樣，原本以為是肺癌病灶的陰影，做病理切片檢查後才發現是隱球菌感染。隱球菌是黴菌的一種，常存活在鴿子的糞便中，會經由呼吸感染，也會在肺裡造成看起來像是肺癌的陰影，如果誤判，被當成肺癌切除就很冤枉了。
另一位男性患者被發現有肺腺癌的癌細胞病灶，由於是肺癌初期、癌病灶直徑在 3 公分以下、沒有淋巴轉移，因此動手術切除。沒想到 22 個月後肺部的其他部位又發現癌細胞，回頭看最初資料，卻一點痕跡也沒有，其實肺癌細胞早在初期就已經轉移。
幹細胞基因突變
癌細胞的生長速度很快嗎？不是的，癌細胞的生長速度很慢，真正駭人的是它會以倍增方式增生。一顆癌細胞直徑大約只有 10 ~ 20 微米，但是它以 1 變 2、2 變 4、4 變 8 …… 的倍增方式增生。研究肺癌多年所歸納出來的「肺癌細胞生長與患者生命期限」圖表顯示，約有 75％ 病人在腫瘤直徑長到 1 公分時才發現，在癌細胞倍增近 30 次時出現症狀，可是癌細胞的轉移卻早在倍增 10 次時就已開始。意即肺癌細胞很早就開始轉移，出現症狀時已經太晚，因此不易醫治。
有個癌症發生的假說認為：「癌細胞可能是幹細胞分裂時發生基因突變轉化而成的。」這個假說尚未完全證實，但是已得到很多的證據支持。幹細胞的角色與蟻后在螞蟻窩裡的角色類似，它不分化成組織細胞，也不工作，只負責繁衍（分裂）細胞。當幹細胞分裂時，若有基因發生突變，分裂出來的細胞有可能帶著那個突變基因繼續分裂。如果突變基因剛好負責控制細胞的分裂，或負責檢查細胞基因有無遭受破壞，或負責修補相關的基因，失控情況就可能越來越嚴重。
再就細胞來說，細胞本身有檢查機制，萬一基因在複製時出錯，透過檢查機制會讓出錯的細胞死亡或把它清除。但若突變基因剛好是控制細胞分裂或修補機能的基因，且突變又繼續往下發展，就有可能分裂更快，來不及修補，以至於突變基因越來越多，腫瘤發展越來越快。癌組織裡有許多不同的癌細胞，它們含有的基因變異不一樣，轉移能力也不一樣。甚至同一族群裡的癌細胞長得也不一樣，有些癌細胞表面平滑，有些表面像章魚一樣長出很多觸手，有觸手的癌細胞的轉移速度特別快，是惡性較大的癌細胞。
狡黠的癌細胞
癌細胞由微血管裡的紅血球供應氧氣，但當長到約 1 公釐時，紅血球的供應量不足，癌細胞會缺氧壞死，於是發出求救訊號，即放出血管增生素。因為血管表面有一些接受血管增生素的受體，所以血管會往癌細胞方向生長，原本被黏液蛋白包圍的癌細胞，為讓血管生長過來，就分泌蛋白酶分解黏液蛋白。
當癌細胞進入血管後，又用血小板把自己包起來，藉以降低被免疫系統發現的機會。同時會隨血液流進循環系統中，大約十幾秒鐘就能流到肺、肝、骨頭、腦，最後卡在微血管，然後放出蛋白酶把血管消化掉，再竄出血管繼續生長。經過一段時間，又送出血管增生素使血管生長過來，就這樣周而復始地擴展。
照理說，癌症沒有傳染性，免疫系統可以把它清除掉，為何癌細胞仍如此囂張呢？人類的癌症約有 90％ 是由上皮細胞病變而成，而上皮細胞與結締組織中間有一層基底膜，免疫細胞種類雖多，但僅有少數幾種可以穿透基底膜，大多數的免疫細胞只在結締組織層巡邏，基底膜成為保護癌細胞的屏障。
不過在癌細胞放出蛋白酶把周圍的黏液蛋白消化掉時，免疫細胞就能發現它。當免疫細胞吞噬癌細胞並發出警報通知其他免疫細胞前來時，周圍會產生發炎反應（紅腫），這個反應會使血管生長過來，癌細胞就趁機鑽進血管到處流竄。
轉錄變體決定物種複雜度
面對狡黠的癌細胞，如何偵搜、獵捕、追殺呢？癌細胞從正常細胞突變而成，有很多與正常細胞類似的地方，因此要先找出癌細胞有哪些地方與正常細胞不一樣，再針對不一樣地方設計偵搜獵捕策略，等獵捕以後再殺它。1990 年開始的「人類基因體計畫」，把了解癌症的成因列為計畫的主要議題之一，並以開發「高速基因定序技術與系統」為初期目標，藉以收集、標記人類基因，以利後續的人類疾病基因與疾病基因標記的鑑定工作。
「人類基因體計畫」令我們了解，基因可以經由不同轉錄方式的排列組合，變成很多「轉錄變體」。從人類 2 萬 2 千個基因轉錄而來的轉錄變體約有 10 萬種，每一種轉錄變體可以再經轉譯產生很多的「蛋白質異構物」，而決定物種複雜程度的正是「轉錄變體」和「蛋白質異構物」。
新一代抗癌藥物
由「人類基因體計畫」知道每一個基因序列後，就可以利用基因晶片執行偵蒐任務。首先根據個別的基因序列設計探針，把探針布放在晶片上，再從癌細胞與正常細胞中萃取轉錄自基因的訊息 RNA，並接上螢光分子。
基於核酸序列互補雜合原理，可由晶片上不同顏色的螢光判讀：哪些基因的表現量或活性在癌細胞中比正常細胞高。一般的基因晶片檢測，以綠色螢光表示正常細胞中的基因表現量，黃色螢光表示該基因的表現量在正常細胞與癌細胞中相同，紅色螢光表示該基因的表現量在癌細胞中特別多。利用基因晶片，在 2 萬多個人類基因中快速找出在癌細胞中表現量較高的基因後，就可做進一步研究。
因為學術網路上有 9 萬筆基因資料，300 萬筆基因序列，所以可以利用生物資訊學方法，配合基因晶片的試驗結果做比對找出「準標記基因」，接著再做癌細胞株篩選、臨床癌症病人的檢體篩選。經過一系列篩選後，可能只剩下個位數的癌細胞標記基因，而我們要找的，就是在癌細胞膜表面，裸露在外的那些標記蛋白質。找到以後，可用來製造辨識癌細胞的抗體，也可把抗體與抗癌藥物結合。只是抗體是很大的蛋白質分子，而抗癌藥物是小化學分子，要把兩個結合起來需要一個載體，奈米粒子就是很好的載體。
奈米粒子有很多種，如氧化鐵奈米粒子、樹狀體、奈米碳管、量子點、微脂粒等。只要在奈米粒子外面接上抗體、藥物或顯影劑，便可經由抗體的導引接上癌細胞。若以量子點為載體，把不同轉移能力的癌細胞接上不同量子點，由於不同量子點會發出不同螢光，於是知道轉移比較快的癌細胞株應是惡性較大的。
此外，還可在量子點上接上抗癌藥物獵殺癌細胞。利用奈米科技與生物科技研發最新一代檢測試劑、元件與抗癌藥物的發展相當快速，根據美國的統計，2005 年有 130 件奈米藥物與輸送系統進入臨床試驗或商業研發階段，有 125 件奈米診斷試劑與儀器進入臨床研發階段。
小分子RNA
獵殺癌細胞的最好時機是在它突破基底膜以前，可是抗體有兩個缺點，一是分子量太大很難穿過組織間隙，一是辨識癌細胞的專一度不是那麼高。現在有一種稱為「適體」（Aptamer）的新世代導引分子，它是一種 DNA 或 RNA 分子，專一度比抗體高，可用來檢測疾病或輸送藥物至特定標的。
另一個新發現是：RNA 可以調節蛋白質轉譯的進行，而具有特定序列的小分子 RNA（siRNA）可以摧毀訊息 RNA。若能找到癌細胞獨有的表面受體為標的，把小分子 RNA 送入癌細胞內，就能把癌細胞特有基因的訊息 RNA 摧毀掉，癌細胞就不能繼續發展。
當然，我們需要一個快速評估抗癌藥劑是否有效的方法。如果藥劑無效，不但病人必須忍受副作用、增加痛苦，又提供癌細胞產生認知、有機會演化或產生抗藥性的機會。癌細胞侵入血液後到處流竄，不論注射或口服抗癌藥物都靠血液輸送，在病人接受治療後，可用抽血方式查看癌細胞數目是否減少。只是 1 毫升血液中的白血球大約 1 千萬顆，癌細胞可能只有1顆，如何區別癌細胞呢？
血管中原本只有血球細胞與血管壁掉下來的內皮細胞，在人類的多種癌症中，約有 9 成癌細胞是由上皮細胞病變而成。上皮細胞的特性與內皮細胞不同，因此要先找出癌細胞與血球細胞的差異。針對這一點，可用基因晶片及生物資訊學方法找出「癌細胞與白血球的基因表現差異」，然後做「聚合酶連鎖反應」去放大差異。這個方法的偵測靈敏度頗佳，而且能持續監控癌症是否復發。
癌基因體圖譜計畫
另一個新發現是：正常人的細胞有 23 對染色體，但是有些癌細胞的染色體數目高達八十多對。人類基因體計畫是以正常細胞做定序，設計的基因晶片探針也是針對 2 萬 2 千個基因做設計。可是在做比對時，是否有一些在癌細胞裡面獨有，但在正常細胞裡面不存在的突變基因呢？要找答案，就要做癌基因體定序。
「癌基因體圖譜計畫」預期研究 50 種人類癌症，每一種癌症會利用數種癌細胞株進行癌基因體定序工作。人類基因體計畫耗時 15 年才完成 3 × 109 序列，若要定序50種癌症的基因體，是否需要長久時間呢？
答案是不必。因為越來越多先進的「核酸定序儀器」上市，如一次可讀 2.5 × 109 序列的最新儀器已在 2007 年 11 月上市，到 2008 年也有更快速的儀器上市。因此「癌基因體圖譜計畫」應可快速完成，預期未來可以獲得癌細胞獨有的基因標記，以做為早期檢測與治療的標的。癌基因體圖譜計畫的先導計畫已開始進行，初期目標是發展更快速的基因解碼與基因檢測技術，有關該計畫的簡介可參閱《科學人》（Scientific American）2007 年 4 月的報導。
總結來說，癌細胞的舊伎倆已被陸續識破，它無法再發展新的武器，除非它能演化。但是，癌細胞無法像細菌一樣快速地分裂演化，也無法傳播至不同宿主繼續演化，而且增生的速度比較慢，我們可在癌細胞尚未演化時把它消滅掉。另一方面，治療癌細胞的尖端偵搜與高精準度攻擊武器正不斷推出中，相信不久的將來癌症不再是絕症。
本文取材自國科會「2007 秋季展望系列演講第８場」中央研究院生物醫學科學研究所白果能博士的演講內容。
