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尋找治療癌症新契機

99/04/06 22525

何佳靜｜義守大學生物科技系

楊智惠｜義守大學生物科技系

黃耿祥｜義守大學生物醫學工程學系

細胞凋亡

「細胞凋亡」（apoptosis，希臘語，有墮落、死亡的意思）又稱作程序性細胞死亡，簡單來說，就是不健康的或危險的細胞停止生長，並利用新的蛋白質合成特殊細胞訊息和蛋白，使它在自然的環境中自體分解。從胚胎發育形成開始，組織交換、免疫發育、防禦和保護人體對抗腫瘤生成等，細胞凋亡在人體生長的階段中扮演了相當重要的角色。

狹義而言，當細胞受到過多外來的刺激或有毒物質的作用時，就會產生死亡的現象。例如，當細胞受到環境毒性因子間接傷害時，人體會自發性地利用細胞凋亡作用移除受傷嚴重的細胞，以方便新細胞增生，並維持生物體內的恆定。

細胞凋亡的機轉是目前熱門的研究領域，主因之一是它可應用在研發抗癌藥物或治療癌症上。細胞凋亡的特徵是：

細胞膜萎縮。
DNA片段化—沒有結合在組蛋白上的 DNA 又稱為裸露 DNA，裸露 DNA 受到核酸內切酶作用而斷裂，剩下結合在組蛋白上的 DNA 就形成約 180 ~ 200 鹼基對的 DNA 片段。經由細胞萃取出的 DNA，利用瓊脂凝膠進行電泳，可觀察到 DNA 如階梯般的排列，這種片段化常用來當作細胞凋亡或壞死的重要指標。
染色質濃縮—由於核膜的構造受到損壞和 DNA 片段化所導致。
細胞膜結構改變，磷脂醯絲胺酸（phosphotidylserine, PS）外翻—正常細胞膜在結構上維持著不對稱性，當細胞的不對稱性受到破壞時，PS 就會因細胞膜外翻而裸露出來。
細胞凋亡小體產生—細胞膜上的不對稱性和細胞連接功能喪失，造成細胞膜集中，形成泡狀凸起後再分裂成凋亡小體，最終消失於吞噬細胞中。
細胞膜完整—在整個細胞凋亡的過程中，細胞膜都是保持完整的。

2002年諾貝爾生理醫學獎

這種被醫學界稱為「程序性細胞死亡」或簡稱「細胞凋亡」的過程，其實有很複雜的基因調控機制。3 位傑出科學家，英國的悉得尼．貝瑞那（Sydney Brenner），約翰．蘇爾斯頓（John E. Sulston）與美國的羅伯特．霍維茨（H. Robert Horvitz），因解開這一機制，在 2002 年共同獲得諾貝爾生理醫學獎。而他們破解的生物對象，竟是構造簡單的線蟲！

悉得尼．貝瑞那是建立線蟲器官發育相關研究路線的先驅。約翰．蘇爾斯頓是發現線蟲細胞譜系中的某些特定細胞，會在特定部位和特定時間死亡，並找到關鍵的初步基因。羅伯特．霍維茨則利用分子生物技術破解了其他遺傳基因的調控程式。

為了研究人類的細胞分化和器官發育，悉得尼．貝瑞那利用線蟲和人類相近，但又比哺乳類動物構造簡單的特性，於 1970 年建立研究模式，並經由化學物質對線蟲造成特定基因突變，使線蟲體內的器官在發育過程中產生特定的缺陷。這發現為醫學研究開啟了一片新天地。

藉由線蟲的研究模式，約翰．蘇爾斯頓發現線蟲在發育過程中，某些細胞一定會啟動自然死亡機制，因此彙整出線蟲組織發育的「細胞譜系」。生物體的所有細胞都源自受精卵，當受精卵發展成胚胎細胞後，經過一連串的生長、分化，形成具有特定功能的細胞，例如神經細胞、上皮細胞、血球等，再結合成組織、器官及系統，最後成為一個完整的個體。因此，各種細胞在根源上有關聯性，這關係就稱為細胞譜系。

約翰．蘇爾斯頓從細胞譜系中證實，線蟲在發育過程中某些細胞永遠會自動凋亡，這一發現更增進科學家對細胞分裂和分化的了解。

羅伯特．霍維茨則進一步在 1986 年發現線蟲有兩個「死亡基因」：CED-3 及 CED-4，可控制細胞自然的凋亡，並指出在人體中也有類似的基因。如今科學界已確定，線蟲體內所有調控細胞死亡過程的基因，在人類身上都找得到作用相似的基因。由這 3 位諾貝爾生理醫學獎獲得者發現的「細胞凋亡」機制，在未來人類戰勝疾病的過程中將發揮重大的影響力。

細胞壞死

細胞壞死是一種非專一性的死亡過程，通常是因為高濃度的有毒物質介入所造成的。這種因毒性快速進入所造成的死亡，可從形態的觀察上得知。初期細胞外形呈不規則狀，細胞膜的通透性增加，內質網擴張和染色質不規則移位，接著細胞內細胞核腫脹、溶小體破裂使具分解作用的酵素流出。最後細胞膜破裂、細胞內粒線體漲破和染色質流失，破壞整個細胞結構使細胞死亡。

對病人而言，細胞壞死所導致的發炎或化膿，如組織萎縮、傷口潰爛、高燒不退等現象，會讓患者的身體出現不適感，屬於激烈性死亡的細胞壞死，在形態上或生化上，都和細胞凋亡有很大的不同。因此從醫學的觀點，利用化學療法或基因療法讓癌症患者體內癌細胞以細胞凋亡的方法死亡，是目前最適當的治療途徑。

治療癌症新契機

在 2008 年 2 月，第 422 期《科學發展》月刊的一篇〈癌症治療的新矚光〉中，介紹了細胞如何經由突變、失控增生，而轉變成癌細胞並大肆破壞周圍的正常細胞。癌細胞可進一步在人體內如海盜般隨著淋巴系統恣意地蔓延全身，由一個器官到另一個器官，霸占著輕鬆獲得的領土不走。

科學家已知道，大部分控制線蟲細胞死亡的基因，人類也都有。揭開細胞死亡的機制，有助於了解部分病毒和細菌致病的機轉。例如愛滋病、神經退化疾病、中風等的發生，都因死亡的細胞過多，造成系統功能損傷。而在癌症等其他疾病中，由於細胞死亡的機制失常，以至於在正常情況下應死亡的細胞卻繼續存活，並在細胞凋亡的路徑上出現缺陷，導致癌細胞的形成，並且愈長愈多。

科學家發現控制細胞凋亡的基因可分為兩大類，一類是停止或抑制細胞死亡，另一類是啟動或促進細胞死亡，這兩類基因在細胞中會相互作用或牽制以控制細胞的存亡。一般而言，有如「油門」的啟動凋亡因子和有如「煞車」的抑制凋亡因子會同時存在，當「油門」的作用大於「煞車」時，就會加速細胞走向凋亡途徑；若「煞車」的作用大於「油門」時，就會減緩細胞進入凋亡。如果能發現所有的調控基因，分析它的功能並找出促進或抑制這些基因功能的藥物，就可加速癌細胞的凋亡，達到治療癌症的目的。

治療癌症的方法

利用化療誘導細胞凋亡　化學治療的主要作用之一是干擾細胞周期的進行，影響 DNA、RNA 和蛋白質的合成，以抑制腫瘤細胞的生成。不同於局部作用的放射線治療和手術治療，化療的方法是使用抗癌藥物經由口服或血管注射，給予全身性治療來殺死癌細胞，可能用在手術後去除任何殘留在身體內的癌細胞、控制腫瘤成長，或減緩疾病的症狀。

目前已知化療藥劑 5-FU（Fluorouracil）可能使癌細胞對放射線更加敏感，而增加放射線治療的效果。相對地，化療的結果也會加重放射線的副作用，如腹絞痛和腹瀉。化療的進步使癌症治療的成功率增加，化療藥物合併使用可破壞同一個癌症的不同細胞特性，使腫瘤細胞突變並加以根除，卻也因細胞的抗藥性反應而使化療在治療上無法達到百分百的成功率。

基因療法　基因治療是利用分子生物學方法把一段正常的治療基因導入病患體內，由正常的治療基因代替缺陷基因執行正常功能，進而使疾病得到治療，是現代醫學和分子生物學結合而誕生的新技術。著名基因治療的案例是 1990 年美國布里茲（Blaese）博士的團隊，成功地把正常的腺嘌呤核苷脫胺酶（adenosine deaminase, ADA）基因殖入病人的淋巴球，治療先天性嚴重免疫不全症。

活性氧　活性氧泛指自由基（具有未配對電子的原子、分子或離子）和氧轉化而成的含氧物質，它具有比氧更活潑的化學反應特性。細胞凋亡時會出現皺縮現象，科學家發現細胞縮小是因為鈣離子和氯離子由細胞中移出所致，而活性氧能使細胞的離子通道具有活性，造成從細胞中移出的離子數量增加。因此，當細胞膜的脂質過氧化作用破壞 DNA 的結構時，便容易導致癌症特徵。

標靶治療　癌症的標靶治療，簡單說就是以細胞表面特殊的標記和細胞內負責訊息傳遞的分子做為標靶的治療。由 2008 年 1 月第 421 期《科學發展》的一篇文章〈癌症的成因與標靶治療— DAPK 與致癌因子之間的角力〉中，可知人體內與死亡相關的蛋白激酶（death-associated protein kinase, DAPK）具有抑制癌細胞生長的基因。經由標靶原理專一地控制體內 DAPK 基因的作用，能使癌細胞停止轉移並抑制癌細胞生長。

分子標靶治療的藥物大多以小分子化合物或單株抗體的形式，進行破壞或阻斷和癌細胞增殖、分化、凋亡或血管生成有關的信息傳導路徑。經過標靶治療的作用，對癌細胞治療有效的藥物可增加癌細胞凋亡、減少增殖、促進分化、減少血管生成和轉移，還能與多種療法（如化療、放療或荷爾蒙治療）合併以提高治療效果。

在細胞凋亡的謎底解開後，科學家回溯尋找細胞凋亡的源頭，設法用科學方法辨識和區隔癌細胞和正常細胞，再加以控制癌細胞的生長和死亡。利用分子生物學的理念了解腫瘤中細胞凋亡的途徑，並針對它的特性設計特異性的化療藥物，以誘導和促進細胞凋亡的發生，將能提高腫瘤治療的特異性和專一性，達到有效治療腫瘤的目的。

誌謝

感謝國科會大眾科學教育計畫的支持（國科會 50 科學之旅：人類之永續發展–再生能源科學之旅 97-2515-S-214-001；高中職科學教師尖端科技研究經驗培育計畫──奈米科技應用於藥物傳輸的技術發展趨勢 96-2514-S-214-001-MY2）。

資料來源

《科學發展》2010年4月，448期，42 ~ 51頁

凋亡(3) 自由基(29) 標靶治療(7)

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