生物鹼與藥物開發
93/07/06
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何子樂｜
交通大學化學系
傳說神農嘗百草，教民治病。其實藥物可以治病需要經驗的累積，而傳統民俗藥物經科學驗證整理後，去蕪存菁，即可納入正流。十九世紀以前，西方醫藥的主要來源也是天然物，其後西藥逐漸發展成為藥品主流，究其原因，應與化學研究介入有關。若欲了解天然物的藥理，可先利用化學方法從粗藥中分離各種成分，然後再鑑定純品的化學和生理活性，倘若有需要，還可利用分子結構的基礎去合成類似的化合物，藉以降低藥品的副作用。
在醫藥發展過程中，從民俗藥物中獲得引子發展出來的近代藥物相當普遍，例如治療心臟病的毛地黃（直接沿用天然物），可消炎止痛的阿斯匹靈（將天然物加以修飾），或原本以為可以治療糖尿病的長春鹼，後來發現它是一種抗癌藥物（將引子轉嫁應用）。若以醫藥發達的美國、加拿大為例，這些國家的處方用藥就有四分之一以上的活性物質來自天然物，或是以天然物為雛形研發出來的新藥物。在此以化學知識為基礎，簡單介紹幾種由天然物發展出來的近代藥物。
植物中的托品類生物鹼
學名為Atropa belladonna的顛茄是一種有毒植物，其汁液沁入眼睛，會使瞳孔放大，讓眼睛顯得亮麗；但若吞服微量汁液，即會使人產生幻覺，此作用使它成為古羅馬人的謀殺工具。而中古時期的歐洲醫師在為病人動手術前，亦習慣以顛茄麻醉病人，後因巫術和顛茄結為一體，醫師們怕惹麻煩，遂棄而不用。
顛茄的作用機制和稱為阿托品（atropine）的生物鹼有關。顛茄內含有天仙子鹼，天仙子鹼在一八三三年被分離出來，其化學結構在一八八九年由威爾士德達（R. Willstatter）定出。若以化學方法分離天仙子鹼，即可獲得具有鬆弛平滑肌（尤其是腸胃）和阻斷汗與唾液分泌作用的阿托品。
後來，拉敦堡（A. Ladenburg）發現，阿托品可由托品鹼與托品酸經酯化反應而得，於是開始嘗試利用各種羧酸製造不同的托品鹼酯，其中以α羥基苯乙酸生成的扁桃酸托品，因為比阿托品的作用時間短，所以在眼科診治應用上有其價值。另從阿托品的氮原子烷基化所得到的季銨鹽，是一種抗痙攣藥，因具有的極性而被血腦屏障隔離，因此不影響中樞神經。
顛茄之外，另有多種植物也能產生托品類生物鹼。例如莨菪，一種古希臘神殿女祭司發布預言前，在儀式中燃燒的植物，由於煙中含有令人失憶的東莨菪鹼，使它被用來作為「洗腦」用的藥物。例如現今眼科或外科手術前使用的鎮靜藥物，或暈車暈船時貼在耳後的貼劑，均含有東莨菪鹼。
發現南美洲古柯鹼
古柯鹼來自古柯樹的葉子，可說是早期南美洲土人的零食。十九世紀時，歐洲探險家見到南美洲土人咀嚼一種灌木樹葉後，不需進食就可長期勞動，因此懷疑葉子內的某些成分可使人增加體力、不易疲勞。他們便將樹葉帶回歐洲研究，最後在沃勒（F. Wohler）的實驗室中分離得到能令人舌頭麻木的古柯鹼（cocaine）。
當時除了德國默克公司萃取這類化合物給生理學家進行實驗外，也有人把古柯葉拿來調酒，而美國早期生產的「可口可樂」亦含有古柯葉萃取物（一九○四年後被美政府禁用）。到了二十世紀，純化的古柯鹼受到一些知識份子的讚揚，以至於愈來愈多人被吸引，終致形成嚴重的濫用情形。
古柯鹼容易經由鼻孔黏膜進入腦部，進而抑制腦部對多巴胺（一種神經傳遞物質）的吸收。在正常情況下，多巴胺會很快地被突觸後的神經細胞釋放，一旦突觸前膜將其回收後，它不是被單胺氧化酉每分解，就是再予儲存。倘若多巴胺接受體繼續被占，腦內多巴胺濃度增加，人（或動物）的快感就會延長，這就是古柯鹼使人上癮的原因。那些欲獲得快感的人，習慣以鼻吸方式吸食古柯鹼，主因鼻吸方式對腦部吸收多巴胺的影響較小，但會干擾去甲腎上腺和血清素的吸收，而古柯鹼的另一項破壞作用，是會降低精子的活動力。
提到以托品生物鹼為基礎所發展的藥物歷史時，可回溯至十九世紀。一八八四年，一位維也納年輕神經學者佛洛依德（S. Freud）欲以古柯鹼替代嗎啡鹼在醫藥上的應用，便與眼科醫師克勒（C. Koller）合作。當時克勒正在尋找眼科手術用的局部麻醉劑，他曾嘗試過嗎啡鹼、氯醛，待其採用古柯鹼後，立即肯定它的功效和優點。所以當古柯鹼的化學結構被分析出來後，又使得類似化合物的合成工作如火如荼地展開，這是因為，醫學界對於尋找沒有古柯鹼缺點（如成癮性）的局部性麻醉劑，一直抱著很大的期待。
意外發現普羅卡因系列
有趣的是，從一個錯誤化學結構衍生出來的優卡因系列（如α-優卡因），竟然具有相當的活性。艾因漢（A. Einhorn）在合成古柯鹼的同類物質時，總習慣性地把相關的中間體也一併做藥理試驗，竟意外發現3-羥-4-胺苯甲酸甲酯具有麻醉效力。這個名為鄰卡因（orthocaine）的化合物，日後成了普羅卡因（procaine）等的先導藥物。普羅卡因系列化合物，不透過細胞黏膜，無古柯鹼的副作用，因此被牙醫師普遍採用。就算可透過黏膜的物質，如丁卡因，也只需要改變這類分子的一小部分就能得到。
另一段有趣小插曲是一種調整心律的普羅卡因醯胺型藥物，由靜脈注射普羅卡因時，因觀察到具有短暫顯著的心律調整功能而開發出來。至於以醯胺代替易水解的酯，主要是希望藥物的活性能維持長久些。上述這些結構簡單的乙胺醇酯，很容易被血漿中的酯酶水解，倘若拿來作為麻醉劑，不但易掌控生效時間，在其離開神經系統後，毒性亦迅即消失，不致產生不良後遺症，這是可貴之處。
如果醫藥上需要某些具有特性的藥品時，也只需要比較阿托品和古柯鹼結構，並參考兩種生物鹼對生理活性影響的差異，即可設計出來。例如，擴大阿托品的醯基占有空間而合成的普羅卡因同類物adiphenine，此物質對神經末梢作用一如阿托品（雖然缺乏放大瞳孔的活性），可用於緩和消化管道、泌尿系統及膽囊的痙攣。又因阿托品有副作用，某些人不能用它擴瞳，為降低此副作用而開發的lachesine，是一種季胺鹽，然此藥也有副作用，如adiphenine具有溫和的罌粟鹼功能，lachesine具有中樞鎮靜作用等，但這些都不算是缺點。
筒箭毒鹼具麻醉功效
一九三五年，金氏（H. King）從博物館存放的南美洲筒箭毒中分離出一種結晶，當時人對箭毒上的植物來源不很清楚，只知道這類結晶生物鹼是筒箭毒鹼。七年後，筒箭毒鹼被確認是來自Chondodendron tomentosum的植物，而且相關應用亦陸續開發了出來，例如臨床上為預防休克所引起的緊張，便將它拿來作為神經肌肉的鬆弛劑，此療法沿用至今。
箭毒的稱謂，以儲藏器皿的種類作區分，貯存於竹筒、葫蘆……的毒物，其來源與用途均不相同。南美洲筒箭毒是一種塗在狩獵箭簇上，用來麻醉動物的毒藥。筒箭毒鹼結構被解開後，其結構中兩個銨基間的距離與藥性關係頗受矚目，尤其其中一種較簡單的類似合成物，已成為研究藥物分布、代謝、作用機轉和訊號傳遞至肌肉過程的要角。
又由於與乙醯膽鹼競爭的正式箭毒型藥物，容易被新斯的明（neostigmine）逆轉，當中的十烴二季銨、琥珀醯膽鹼等，雖無解毒劑，但因藥效很快消失，用在外科手術上有其價值。而降系物六烴二季銨，能阻斷自主神經節的乙醯膽鹼接受體（筒箭毒鹼對其僅有微弱活性），但因口服吸收效果不佳，因此促成pentolinium的開發（控制高血壓）。
從鴉片中取得嗎啡鹼
鴉片外型呈褐色半固體狀，距今已有四千年以上歷史，是由一年生草本罌粟花果囊中的罌粟膠汁風乾製成。雖然鴉片對人類危害極大，但因販售利潤極高，致使黑市猖獗，無法遏止。
鴉片成分中含有多種生理活性極強的生物鹼，其中又以嗎啡鹼最著名。嗎啡鹼（morphine）是德國藥劑師薛端納（F. Serturner）在一八○五年從鴉片中分離出來的物質。薛端納發現，嗎啡鹼與酸結合後會形成鹽類，和礦物鹼頗為類似，當時人便將具有此一性質的有機物通稱為生物鹼。
十九世紀末，德國拜耳公司以其推出阿斯匹靈乙醯柳酸的成功經驗，把乙醯化的嗎啡鹼製成商品出售，此商品就是「海洛英」（heroin）。這項新藥被視為治療氣喘、下瀉，胃潰瘍、糖尿病與鎮痛的藥物，由於藥效快速強勁，甫一上市即獲消費者好評。可惜當時無人知道嗎啡鹼的嚴重成癮性，而海洛英的狀況更甚於嗎啡鹼。
嗎啡鹼的構造極複雜，歷經無數研究人員多年努力後，一直到一九二五年才被英國羅賓遜（R. Robinson）分析出來。若用馮伯朗降解法把嗎啡鹼氮原子上的甲基去除，即可製得各式各樣的衍生物，至於其不飽和醇的部分也很容易改變。而俗稱納絡酮的烯丙羥嗎啡酮，是嗎啡鹼的抗拮物，可用來處理因鴉片引起的中毒（包括染上海洛英毒癮婦女所產下的嬰兒）。
從用藥角度言，嗎啡鹼的鎮痛力極優，只是有成癮性和經由消化管道吸收不良的缺點。而與嗎啡鹼並存在鴉片中的可待因（codeine）亦具有鎮痛功效，惟效力較弱。如果將可待因氫化，再氧化，可得到hydrocodone和合成的右甲嗎南，這類物質無成癮性，適合當止咳藥。只是如何取得可待因呢？科學家們希望從牡丹罌粟的主要生物鹼蒂巴因中改造取得，主因牡丹罌粟不是管制植物，也不含嗎啡鹼成分，但是，將蒂巴因去甲基化以形成可待因的技術卻不簡單。
至於比嗎啡鹼止痛力強上五千至一萬倍的etorphine，則是一種半合成化合物，它的橋環系統部分，是由蒂巴因型的二烯醚建立而成。其他以嗎啡鹼的小部分結構單元為基礎的合成物，在一九三○年代開始陸續出現。例如，只保存嗎啡鹼的苯環和六氫口比啶環的哌口替啶（pethidine = meperidine），因為不會壓制嬰兒呼吸，特別適宜用於婦產科麻醉。而芬太尼則是六氫口比啶衍生物，其脂溶性高，效果比嗎啡鹼強五十至一百倍。此外，沒有雜環的美沙酮，其藥性與嗎啡鹼接近，雖然仍會成癮，但因戒斷徵候輕微，可協助嗎啡成癮者戒毒。
瘧疾剋星金雞納鹼
瘧疾是在二次大戰前橫行全球的傳染病，平均每年約有二億七千個瘧疾病例，約二百萬人死亡。病源禍首是瘧原蟲，瘧原蟲主要有兩種，它們的生命史複雜，常在脊椎動物宿主和蚊媒之間分兩階段循環進行。雖然使用便宜有效的DDT撲滅傳染媒介，是抑制瘧疾感染的有效方法，但DDT的毒性在環境中久存不變，對生態衝擊甚大，所以除了熱帶叢林地區仍採用外，如今已被禁用。
人類得以治療瘧疾的重要轉捩點，應與發現金雞納樹皮上的生物鹼有關。傳說西班牙派駐祕魯總督錢昶的夫人有次得了瘧疾，後來以此樹皮治癒，這使得南美洲安底斯山麓的金雞納樹揚名天下。據說，當時把金雞納樹皮運回歐洲的售價，比同重量的黃金還高。之後人們在錫蘭（現今的斯里蘭卡）和荷屬東印度群島（今印尼）兩地種植金雞納樹，並不斷地育種改良以增加樹皮的含鹼量。現在此樹樹皮生物鹼含量約為4～14％，約需8～12年才可收成。
了解金雞納樹皮的療效前，需先了解一個化學名詞：把苯的一個CH基以氮（N）原子置換所構成的芳香雜環叫口比啶，若在氫原子旁併合一個苯環便成口奎口林（quinoline），而後者最早期的來源即是金雞納樹皮上的生物鹼。
金雞納樹皮含有奎寧（quinine）、奎尼定、辛可寧、辛可尼定等生物鹼，占其全部生物鹼的30～60％。奎寧可治療瘧疾，於一八二○年被著名的法國生物鹼大師白里悌（P. Pelletier）分離得到，但其化學構造直到二十世紀才被完全決定。而奎尼定、辛可寧、辛可尼定的抗瘧性較弱，但奎尼定另有阻止心肌纖維顫動的功能，可採口服方式治療心律失常，可惜仍有頭暈，嘔吐和下瀉等副作用。
奎寧的化學結構複雜，欲以人工方式合成的作法似乎不切實際。但是，多種簡單的抗瘧藥在二次世界大戰期間已開始生產，而尋找新抗瘧劑的工作也不斷地進行。其中較具代表性的化合物是氯口奎、撲瘧口奎口林、甲氟口奎，它們都有口奎口林環，但此單元結構並非呈現藥性所必須。氯口奎曾被廣泛使用，只是對它有抗藥性的瘧原蟲已相當多。甲氟口奎的優點是效期長，在血漿中的半衰期有16天，病人每周服一粒藥丸即可。而惡性瘧疾原蟲最難對付，好在青蒿中發現的青蒿素可撲滅它，加上效果佳又無毒，已被視為抗瘧新武器。
從金雞納樹皮所含奎寧中衍生出來的藥物，還包括一些退熱劑。從前有人以為奎寧是四氫口奎口林類分子時，合成了kairin等產品，結果發現它們具有退熱的另類活性。一八八四年，克諾爾（L, Knorr）合成毒性較低的安替比林解熱劑（antipyrine），初時也誤認為是四氫口奎口林型的分子。
西非土著 請豆子協助審判
昔日西非土著進行審判前，會讓嫌犯吞下幾顆豆子，再以結果論罪。這種豆子是西非海岸邊藤類植物的豆子（稱為Calabar bean），因為含有毒扁豆鹼（physostigmine = eserine），吞下之後，身體會逐漸麻痺，導致呼吸和心臟衰竭死亡。倘若嫌犯能把豆子吐出來，不但不會中毒，還可無罪釋放；若是因此中毒死亡，便算罪有應得。
據說快速吞服豆子的人會嘔吐，連帶把豆子也吐出來。所以內心坦蕩，不恐懼遲疑，能勇敢吞下豆子的人，就可能在未消化前把豆子吐出來。這種帶著心理考驗的審判手法，存在著幾分玄機，是否真能判出真相呢？
毒扁豆鹼的成分大致上是乙醯膽鹼酶的可逆性抑制劑，其效應與阿托品相反，在現代醫藥上將另有用途。例如毒扁豆鹼沁入眼睛後，會加速眼液流出，減低眼壓，所以適宜治療青光眼；又因其毒素具有逆轉肌肉鬆弛劑（如箭毒）功效，於是有人認為，它可能具有治療帕金森氏症與阿茲海默老人癡呆症的價值。
此外，毒扁豆鹼的分子結構亦相當特別，生理活性來自胺甲酸酯基。當它與乙醯膽鹼酶的絲胺酸殘基反應後，可使後者經水解後再還原的速率變慢（此殘基被乙醯膽鹼乙醯化後，產生的乙酸酯水解迅速）。了解此藥理後，便可設計出性能優良的相關藥物，例如新斯的明、口比啶斯的明、二口比啶斯的明等藥物，能增強神經肌肉訊息傳遞，在治療重肌無力症方面有其價值。
以上列舉資訊不算完備，旨在闡明一個現象，亦即生物鹼的結構和生理活性的多樣化，將是未來藥物的開發基礎。倘若能深入了解藥理，加上合成化學家的努力，再利用分子修飾技巧避免副作用發生，則愈來愈多的優良藥物將陸續出現。
