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自動化合成多醣分子 奠基癌症疫苗研發

109/11/25 227

菸草可用於製作流感疫苗菸草可用於製作流感疫苗

 

「醣分子是我的興趣,理想是希望它能做出產品出來造福人類。我為興趣投入,為理想而堅持,我不怕失敗!」致力於醣分子研究逾40年的中央研究院前院長、亦是美國國家科學院院士翁啟惠,積極投入生技醫療藥物的研發,他發明的「程式化一鍋合成法(Auto-CHO)」,是人類史上第一個自動化合成多醣分子的方法,可以自動化且快速地合成各式各樣的醣分子,其中也包括癌症疫苗,只要利用醣探針技術找到癌細胞上的特殊醣分子,就可以用來設計與合成癌症疫苗的抗原。
 

程式化一鍋合成法(Auto-CHO)是人類史上第一個自動化合成多醣分子的方法。科學家設計出帶有保護基的「醣單元」,並建立龐大資料庫,資料庫程式會自動依據醣單元的反應速率設計合成步驟,僅需數分鐘至數小時就能合成出欲研究之多醣分子。(圖/義守大學ISU科轉團隊繪製)程式化一鍋合成法(Auto-CHO)是人類史上第一個自動化合成多醣分子的方法。科學家設計出帶有保護基的「醣單元」,並建立龐大資料庫,資料庫程式會自動依據醣單元的反應速率設計合成步驟,僅需數分鐘至數小時就能合成出欲研究之多醣分子。(圖/義守大學ISU科轉團隊繪製)

 

多醣分子排列組合多樣,醣分子抗原決定人類ABO血型

 

在生物體內含量豐富的醣分子,扮演的角色非常多,例如流行性感冒與醣分子有關,人類血型也是由醣分子的排列決定。醣分子加上脂類稱為醣脂,加上蛋白質稱為醣蛋白。人體內有8~9種基本單醣,包括葡萄糖、半乳糖等,決定A型血、B型血、O型血的抗原,便是由半乳糖等單醣分子組成的醣脂結構。由單醣組成的多醣分子,排列組合的複雜程度遠遠高出核酸和蛋白質。

 

紅血球的表面全覆蓋著醣分子(右上,圖/ National Research Council, 2012)。人類的 ABO血型系統正取決於紅血球表面上的A、B、O抗原,這三種醣脂分子都由數個單醣連接而成。(圖/義守大學ISU科轉團隊繪製,Icon made by Pixel perfect from www.flaticon.com)紅血球的表面全覆蓋著醣分子(右上,圖/ National Research Council, 2012)。人類的 ABO血型系統正取決於紅血球表面上的A、B、O抗原,這三種醣脂分子都由數個單醣連接而成。(圖/義守大學ISU科轉團隊繪製,Icon made by Pixel perfect from www.flaticon.com)

 

含有酮或醛等「官能基」的單醣,在組合成多醣分子時,每個單醣都有3~4個不同的部位要連結,且連結處還有立體結構(左旋或右旋)的差異。以4個單醣連結的多醣分子為例,它在排列組合上有1,500萬種以上的可能性。「程式化一鍋合成法」利用不同「保護基」影響單醣分子的反應速率,建立資料庫,然後只要將多醣的序列輸入電腦資料庫,就能在短時間內合成出指定的多醣分子。

 

Auto-CHO」遇上「AI 五萬種「醣單元」任挑任選

 

翁啟惠團隊設計出帶有保護基的「醣單元」,資料庫根據反應速率設計合成步驟,產物形成後,把保護基去掉,純化出多醣分子,合成時間僅需數分鐘至數小時。「我們一開始只設計出100個醣單元,但簡單的多醣就至少1,500萬種,有各式各樣的序列,需要很多醣單元。後來我們讓AI(人工智慧)用這100個醣單元的性質去學,預測設計出5萬個醣單元,實驗室已驗證加入AI技術可提高準確度。」翁啟惠指出,5萬種「醣單元」現在已公開到網路上,供研究人員取用。

 

程式化一鍋合成法可以合成出各式各樣的醣分子,其中也包括癌症疫苗。「我們用醣探針去尋找僅在癌細胞上有的醣分子,可以作為設計疫苗的抗原。過去的研究一直著重在蛋白質,但從來沒有發現過,因為癌細胞上的蛋白質和正常細胞沒有太大差異;可是醣分子不同,醣分子不像蛋白質那麼大,是小分子,所以容易找出癌細胞才有的獨特醣分子」,翁啟惠團隊已找出由六個單醣組成的寡醣分子「Globo H」、六醣分子醣脂質「SSEA4」等。

 

台灣研發癌症疫苗 醣抗原、醣脂佐劑獨步全球

 

疫苗接種要產生「主動免疫」的效果,讓人體產生對特定抗原的免疫力,必須能有效刺激人體內的淋巴球(B細胞和T細胞),以製造出抗體。T細胞可以將B細胞分泌的原始抗體「免疫球蛋白M」(IgM)轉換成「免疫球蛋白A」(IgA)和「免疫球蛋白G」(IgG),使抗體的功能更好、保護力更持久,甚至產生長期免疫記憶,未來若遇到類似的抗原,便能很快再次製造出抗體。

 

「Globo 系列」在細胞內的作用機制:阻斷「β-3-GalT5」的基因表現時,醣分子「SSEA4」、「Globo H」的表現量會下降,使得受體互動蛋白「RIP」從在細胞轉移過程中扮演重要角色的酪氨酸激酶「FAK」複合物中解離;分離出的「RIP」與Fas偶聯死亡區域蛋白「FADD」結合,便可活化調控細胞凋亡過程的胱天蛋白酶「Caspase–3」、「Caspase–8」,促進乳癌細胞凋亡。參與此過程的其他重要分子還包括岩藻醣轉移酶「FUT2」、唾液酸轉移酶「ST3GaL2」、內膜蛋白「CAV1」等。(圖/Po-Kai Chuanga等人)「Globo 系列」在細胞內的作用機制:阻斷「β-3-GalT5」的基因表現時,醣分子「SSEA4」、「Globo H」的表現量會下降,使得受體互動蛋白「RIP」從在細胞轉移過程中扮演重要角色的酪氨酸激酶「FAK」複合物中解離;分離出的「RIP」與Fas偶聯死亡區域蛋白「FADD」結合,便可活化調控細胞凋亡過程的胱天蛋白酶「Caspase–3」、「Caspase–8」,促進乳癌細胞凋亡。參與此過程的其他重要分子還包括岩藻醣轉移酶「FUT2」、唾液酸轉移酶「ST3GaL2」、內膜蛋白「CAV1」等。(圖/Po-Kai Chuanga等人)

 

當前使用「Globo H」等多醣分子作為抗原的醣分子疫苗,還不太能引起生物體的免疫反應,且主要製造出的抗體是經由B細胞產生的「IgM」,很少經由T細胞產生的「IgG」,因此缺乏免疫記憶。為了解決這個問題,翁啟惠團隊將醣分子抗原接到蛋白質載體上製成疫苗,輔以佐劑增強免疫反應,以促成「IgM」轉換成「IgG」抗體,形成記憶性免疫反應。「疫苗一般是注射兩次,但癌症疫苗『Globo H』目前實驗階段需要注射九次,因為醣分子不易產生免疫反應,所以必須要有好的佐劑和載體」。

 

醣脂抗原「Globo H」是一種高度表達於多種人類癌細胞表面的六醣體分子,這些癌症包含乳癌、胰臟癌、肝癌、胃癌、肺癌等。第一代的「Globo H」癌症疫苗現正進行人體三期臨床試驗,「浩鼎公司的第一代疫苗是把『Globo H』接到載體蛋白『KLH』,用的佐劑是從甘草分離出來的『QS-21』;第二代疫苗是用與破傷風疫苗相同的『白喉類毒素』(DT)作為載體蛋白,用的是『C34』佐劑。」翁啟惠表示,醣脂質「C34」不僅可以活化免疫細胞,還可以誘發出大量具記憶性的「IgG」抗體,協助消滅癌細胞。

 

在癌症疫苗的研發過程當中,研究團隊也發現乳癌標靶醣分子「SSEA4」與癌症轉移的關聯,是一種「SSEA4」末端唾液酸化的六醣分子醣脂質,這種醣分子高度表現於乳癌細胞及乳癌幹細胞,尤其是在癌細胞開始惡化轉移的時候,但在正常細胞中幾乎不存在。換言之,倘若能夠確認減少癌細胞上「SSEA4」的表現量,即代表著該種治療癌症的療程,可以有效降低腫瘤細胞惡化的機率。

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