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人不是白老鼠

102/02/21 17155

王道還｜中央研究院歷史語言研究所助理研究員

敗血症是加護病房的頭號殺手，在我國也是女性與老人的第9大死因。它主要是嚴重創傷（包括燒燙傷）合併感染導致的全身性發炎反應，最壞的後果是多重器官衰竭、死亡。在美國，1年有75萬個病例，死亡率大約四分之一到二分之一。

根據流行的理論，重大創傷導致多重器官衰竭，需要兩個步驟。首先，積極動員發炎反應；然後再動員抗發炎反應。在第2階段，由於身體的免疫反應受到壓制，無異為感染病原敞開門戶，因此可能導致多重器官衰竭。但是，最新的研究結果並不支持這個理論。

2011年11月，1個美國研究團隊發表研究報告，指出嚴重創傷會在白血球中造成「基因組風暴」，80%基因的表現因而改變。最大的變化發生在最初12小時之內；受壓抑的基因數量大於動員的數量。一開始，動員的基因都直接與先天免疫、辨識病原、與發炎反應有關。遭到壓抑的10大基因家族，9個與後天免疫有關。

這個研究團隊還比較了創傷病人與健康的人對於細菌內毒素的反應。研究人員並沒有發現他們白血球基因組的變化有什麼差異。此外，重大創傷病人的預後不一，有的很快就復原；有的必須在加護病房住上幾個星期；有的最後不治。但是，他們的白血球都經歷了相似的「基因組風暴」。換言之，人的身體對於創傷感染有一個固定的反應模式。

2013年2月初，這個團隊發表了另一篇研究報告，指出人類對於創傷／感染的基因組反應模式與實驗室小鼠完全不同。因此，實驗室小鼠不適合做為開發人類醫療用藥的模式動物(animal model)。難怪最近幾十年以小白鼠實驗開發出來的藥物幾乎都失敗了。由於美國食品藥物管理局(FDA)與全世界的科學社群，都將小白鼠視為開發人類用藥的模式動物，這一研究結論勢必引起廣泛注意，影響將極為深遠。

該團隊包括美加菁英，如美國麻省綜合醫院、史丹福大學醫學院、加拿大多倫多大學的醫師與研究人員。他們比較嚴重創傷、燒傷病人，以及健康志願者對於低劑量細菌內毒素的反應；再比較人與小鼠的反應。

首先，研究人員發現5554個人類基因的表現因創傷（或細菌內毒素）而發生顯著變化。其中4918個基因小鼠也有。接著研究人員觀察那些小鼠基因在同一情況後的變化。結果令人驚訝：小鼠的基因組反應與人類不同。而且小鼠對於創傷、燒傷、與細菌內毒素的反應彼此不同。此外，小鼠基因的反應時序也與人類不同。

這個研究提醒了我們1個卑之無甚高論的常識：人與小鼠是不同的哺乳動物。人屬於靈長目；實驗室小鼠屬於嚙齒目；靈長目與嚙齒目已分別演化了至少6,000萬年以上。除了形態上的差異，靈長目與嚙齒目動物的生命周期也有巨大差異。在身體的防衛系統上，當然可能演化出不同的策略。例如人與鼠應付細菌內毒素的能力就大不相同：小鼠的致死量可達人類的100萬倍以上。因此人與小鼠對於嚴重創傷有不同的基因組反應，毋寧是意料中事。

最近有兩個研究團隊分別提出證據，指出動物對付病原的策略有2：1是抵抗病原，1是降低病原的傷害。而且動物對付同1病原，未必只依賴1種策略。生物學者對於抵抗病原的免疫系統已有系統的知識，對於動物容忍病原的機制，直到最近才開始捉摸。

這個研究最大的教訓是：開發人類用藥，應先觀察模式動物對於病原的基因組反應。(本文由國科會補助｢新媒體科普傳播實作計畫」執行團隊撰稿)

責任編輯：王道還｜中央研究院歷史語言研究所

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