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氣喘重症抗藥性機制

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范姜文榮｜國立臺灣大學生命科學系

氣喘是因細菌、病毒、或過敏反應所引起的呼吸道疾病，雖是幼童常見疾病，但近年大人發病的案例有不斷增加之趨勢。治療氣喘主要是使用抗發炎藥-類固醇，大多透過吸入低劑量至中劑量的類固醇來抑制發炎，以長期控制氣喘症狀。但其中5~10%氣喘重症患者，即使使用高劑量類固醇，其反應還是很差，對類固醇產生抗藥性，這些病患由於氣喘發作頻繁且無法控制，生活品質受到影響，同時造成醫療上的負擔。因此瞭解造成類固醇抗藥性的機制，對研發新的有效藥物很重要。

到目前為止，認為氣喘重症的形成機制是呼吸道所產生的白血球介素之一的IL33，此訊號傳遞物質-細胞介素在體內增加，因IL33或IL33受器的基因變異與氣喘重症的發病有關，故認為IL33在氣喘病症中扮演重要的角色。但對如何獲得類固醇抗藥性機制仍不明。

日本理化學研究所的共同研究團隊於2010年發現自然輔助細胞，此細胞分布於腹腔脂肪組織、肺臟或呼吸道的上皮、消化器官、或肝臟等，與原所知的免疫組織分布場所不同，並會受到IL33的刺激，釋放出引起發炎反應的蛋白質IL-5或IL-13，活化免疫系統。因此該研究團隊想要瞭解氣喘重症患者的類固醇抗藥性與自然輔助細胞之間是否存在因果關係。

他們首先分析自然輔助細胞會如何對類固醇產生反應，實驗發現對老鼠進行IL33沾鼻處理，會使肺臟的自然輔助細胞增加，引發呼吸道產生發炎反應。此時若對老鼠給予類固醇藥物，會使自然輔助細胞死亡，得以抑制發炎反應。換言之，證實類固醇藥物因能殺死自然輔助細胞，抑制會引起發炎反應蛋白質的分泌，故能抑制呼吸道發炎。

接著分析氣喘重症狀態下對類固醇的反應，對老鼠進行蛋白及IL33沾鼻處理，誘發過敏反應，顯現嚴重氣喘症狀。此時若對老鼠給予類固醇藥物，未導致自然輔助細胞死亡，故無法抑制發炎反應，因而瞭解類固醇抗藥性與自然輔助細胞有關。

由以上結果顯示原本與類固醇反應而死亡的自然輔助細胞，出現類固醇抗藥性應為某種免疫物質產生作用的關係，因此分析自然輔助細胞培養液中所加入的15種的細胞介素，發現存在蛋白質TSLP，即使加入類固醇，自然輔助細胞也不會死亡，乃因獲得類固醇抗藥性的緣故。

他們證實蛋白質TSLP及IL33均來自肺臟或呼吸道，能共同對自然輔助細胞產生作用。也發現TSLP會活化Stat5轉錄因子，因而阻止自然輔助細胞的死亡，並獲得類固醇抗藥性。此時給予老鼠Stat5抑制劑pimozide，自然輔助細胞則失去對類固醇的抗藥性，嚴重氣喘症狀獲得改善。該研究成果2013年10月25日刊載於美國科學期刊「Nature Communications」。（本文由國科會補助「新媒體科普傳播實作計畫」執行團隊撰稿／2013年11月）

責任編輯：馬千惠｜德州大學分子生物科學研究所

名詞解釋：

1.類固醇 : 包括腎上腺皮質類固醇等類固醇類的抗發炎藥的通稱，使用於抗發炎與免疫抑制作用。

2.白血球介素 : interleukin(IL)，一種訊息傳遞物質-細胞介素(cytokine)，由免疫細胞所分泌，趨使其他細胞各種作用的蛋白質總稱。

3.自然輔助細胞 : Natural helper cell，淋巴球的一種。如同T淋巴球或B淋巴球，不具辨識異物的受器，會因IL-33的刺激，產生大量的IL-5或IL-13。

4. TSLP : Thymic stromal lymphoprotein 的簡稱，胸腺淋巴蛋白。

5. Stat5 : Signal Transducers and Activator of Transcription的簡稱，轉錄之訊息傳遞與活化物質。在受到細胞介素刺激的細胞內，一類蛋白質群會被磷酸化，並移至細胞核內，進行各種基因的表現。

資料來源

日本理化學研究所2013年10月25日訊《ステロイドが効かない重症ぜんそくのメカニズムをマウスで解明－Stat5阻害剤投与で重症ぜんそくが改善－》

類固醇(7) 氣喘(11)

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