生物科技的應用：化學製藥與生物製藥產業
93/01/13
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蕭世裕｜
成功大學生物科技研究所
為什麼要談製藥產業
藥是我們日常生活中不可或缺的物品，感冒發燒需要退燒藥、牙疼需要止痛藥、高血壓需要降血壓藥物、高血脂需要降血脂藥物、細菌感染需要抗生素等。如果沒有這些藥物，我們的生活品質一定會大打折扣，甚至連生命安全也會受到威脅。
藥既然這麼重要，了解藥物的研究開發和生產製造，應是日常生活中一個重要的課題。台灣的製藥產業發展得並不完整，也未具國際競爭力，因此國人對製藥產業的了解不深。其實，製藥產業不但是一種重要的民生工業，更是一種能保持穩定成長的高科技產業。製藥產業依其產品種類及生產方式的不同，可以分為化學製藥產業及生物製藥產業，二者間的主要差異在於產品的製造方法。
化學製藥產業是現代的淘金業
目前化學製藥產業全球的年產值約三千五百億美金，化學製藥產業又可包括新藥及學名藥兩種。新藥是指具有新療效而且有專利保護的新化合物，學名藥是指超過專利保護期的藥物。由於新藥是一種具有新療效的新化合物，因此其開發過程必須經過嚴格的測試，包括體外測試、動物實驗及人體試驗，然後再經各國食品藥物衛生機構嚴格審核，通過後才可以上市。一般來說，開發一種新藥所需時間約為7～10年，經費約需3～5億美金，因此，製藥產業是一種從投資到回收期間較長的產業。但是新藥一旦被批准上市，可享17年專利保護及市場獨占性，利潤回收非常可觀，所以許多跨國大藥廠每年還是將總營業額的11％左右投入新藥開發。
開發新藥除了需要很長的時間和大量的經費之外，更需要結合各種專業人才，其中包括化學、生物學、化工、機械、藥學、統計學和醫學等專業人才。目前全球前十大新藥開發公司都坐落在美國和歐洲，這是因為這些地區具有充沛的開發新藥人才，投資者能接受回收期較長的高風險投資，以及政府衛生機關具有審核新藥的豐富經驗和能力。
亞洲地區製藥業開發新藥的能力較弱，絕大部分以製造學名藥（generic drug）為主，學名藥是指已超過專利保護期限的藥物，任何製藥廠均可依照自己的方法製造這些藥物，只要其化學成分與原製藥廠產品成分相同，再加上一些簡單的臨床測試，就可以向衛生機關申請上市。由於生產學名藥的門檻較低，因此在市場上競爭激烈，利潤較微薄。
許多開發新藥的業者表示，新藥開發是一種有別於以往的現代淘金業，這些金礦是在科學家的腦袋裡，雖然需長時間及大量研究經費來挖掘它，但這個金礦一旦挖掘出來，除了價值連城之外，還有專利權的保護。
除了利潤之外，新藥開發是一種非常有趣的經驗，茲舉三個新藥開發的例子加以說明：最古老的退燒止痛藥物–阿斯匹靈，源自蛇毒的降血壓藥物–克轉酶，以及天然的抗癌藥物–紫杉醇。
最古老的退燒止痛藥物–阿斯匹靈
阿斯匹靈（Aspirin，C9H8O4）是人類開發出來的最古老藥物之一，開發至今已有一百餘年的歷史，它是一種退燒、止痛藥，近年來更發現具有抑制血小板凝集的功能，因此在低劑量下可用來預防中風和心臟病等血管疾病。
在阿斯匹靈發現之前，人類是如何退燒止痛呢？史料記載一六一四年，美洲印第安人Wampanoag族的巫醫取楊柳樹的皮、根、葉子，將其搗碎榨汁，用來幫族人退燒；一八四六年，英國有一位公主罹患嚴重的關節炎，無法參加舞會，她的醫生用一種由常青樹所萃取的油來幫她止痛，讓她能順利參加舞會。
到了十八世紀時，化學家發現這兩種來源不同的植物萃取物，均有退燒與止痛的功能，其有效成分在人體中轉換成水楊酸，然後達到退燒和止痛的功能。於是化學家利用化學合成的方法合成水楊酸，以製造出人工合成的退燒止痛藥，藥效雖然不錯，但是水楊酸對胃具有刺激性，因此在一八九九年，德國化學家菲力士．霍夫曼（Felix Hoffman）將水楊酸進行乙醯化反應，製成對胃部刺激性較小的阿斯匹靈。阿斯匹靈開發出來至今已有一百餘年的歷史，目前仍廣泛地用來止痛及退燒。
源自蛇毒的降血壓藥–克轉酶
人類血液循環系統的壓力調節，是一項非常重要的工作。血壓太低會造成休克，血壓太高會造成心臟病和中風等疾病。高血壓是一種文明病，造成高血壓的主要原因包括高血脂、血管硬化和鹽分攝取過高等，而目前廣泛使用的降血壓藥物，是由利尿劑、血管收縮素轉化酵素（簡稱ACE酵素）抑制劑和β阻斷劑三個與高血壓相關的生理機轉方向來研發。
克轉酶（captopril，C9H15NO3S）是血管收縮素轉化酵素的抑制劑，它的開發過程非常有趣，一九七○年代，世界各大藥廠都在積極尋找和篩選血管收縮素轉化酵素抑制劑，以開發新型降血壓藥物。當時任職美國必治妥製藥公司的麥格．安達提（Miguel Ondetti）博士也正從事這項工作，經過不斷的研究，仍然無法找到血管收縮素轉化酵素的有效抑制劑。於是他索性休假回智利散心，在與友人登山遊玩時，看到一隻毒蛇在追捕老鼠，老鼠被毒蛇咬到之後，即癱瘓在原地不動了。他好奇地問友人說：「這隻老鼠發生了什麼事？」朋友回答說：「老鼠被毒蛇咬了之後，馬上就休克不動了，但心跳還正常。」
麥格安達提博士對這個結果非常好奇，於是回到實驗室後，將這種毒蛇的毒液注入老鼠體內，然後測量心跳和血壓，結果發現老鼠的心跳正常但血壓下降。他興奮地大叫：「難道蛇毒中含有降血壓因子？」於是他把蛇毒中可降血壓的成分分離出來，發現是一個由數種胺基酸鍵結而成的化合物，更有趣的是，這個化合物正是以抑制血管收縮素轉化酵素的活性來達到降血壓的效果。踏破鐵鞋無覓處，這真是一個意外的發現，提供安達提博士在降血壓藥物研發上一個重要的線索。
蛇毒的胺基酸鏈雖然有降血壓的效果，但蛇毒的胺基酸鏈並不適用於人體。第一、胺基酸鏈化合物不可以口服，因為它到達腸胃道時，會被分解成胺基酸而喪失活性。第二、長期將蛇毒胺基酸鏈化合物注入人體，會刺激人類的免疫系統，進而產生抗體及過敏反應。因此，安達提博士便將蛇毒胺基酸鏈繼續修飾改進，最後終於開發出一個類似由兩個胺基酸鍵結而成的化合物克轉酶。
克轉酶是第一個以抑制血管收縮素轉化酵素活性而達到降血壓目的的藥物，它的效果很好，而且可以口服。隨後默克（Merck）藥廠的科學家也發展出類似結構的降血壓藥物。高血壓是一種慢性病，如果不予以適當控制，會引發心臟病、中風等疾病。麥格安達提博士從蛇毒中獲得靈感，發明了對人類有重大貢獻的降血壓藥物。
天然的抗癌藥物–紫杉醇
最近我國衛生署的調查報告指出，癌症已經連續20年位居國人十大致死原因的第一名，而且平均每四人就有一人死於癌症。這個結果與歐、美、日本等先進國家的結果完全不同，這些國家排名第一的致死原因，是心臟血管疾病而非癌症。
癌症的產生不外乎是由環境、水、空氣的污染及殘餘農藥，先天基因的缺陷，病毒及紫外線或放射線的傷害所造成。目前對於造成國內癌症死亡人數居高不下的原因並不清楚，然而這是一個很重要的課題，非常值得從不同的角度來探討，並尋求解決之道，以降低國人受癌症困擾之苦。
常見的癌症治療方法有三種，包括手術、放射線治療及化學藥物治療，在此介紹近20年來，人類發現最有效的抗癌藥物–紫杉醇（taxol，C47H51NO14）的發展歷史。一九七一年，美國科學家蒙羅‧沃（Monroe Wall）博士在太平洋杉的樹皮中萃取出一種化合物，命名為紫杉醇，他發現這化合物在體外具有抑制癌細胞生長的功能，但是紫杉醇的產率極低（約占樹皮重量的0.006％），而且不溶於水，因此他放棄繼續開發這項產品。
一九七七年，美國癌症研究中心的科學家，在一項動物實驗中發現紫杉醇對皮膚癌有效，到了一九七九年，蘇珊‧郝蔚芝（Susan Horwitz）博士發現紫杉醇能夠抑制細胞內微管次體蛋白的活性，由於微管次體蛋白在細胞分裂時扮演重要的角色，因此抑制微管次體蛋白的活性就可抑制細胞分裂。
癌細胞是屬於一種快速分裂的細胞，因而使得紫杉醇成為一種抑制癌細胞生長的新利器。這個結果引起美國癌症研究中心的興趣，在一九八三年進行第一次臨床實驗，發現紫杉醇對治療卵巢癌非常有效。因此除了繼續執行更多的臨床實驗之外，並積極開發此藥物。但由於美國癌症研究中心是一個研究機構，對於藥物的開發及量產並不熟悉，加上紫杉醇在杉木樹皮內的含量很低且溶解度又很小等原因，美國癌症研究中心遂放棄自行開發，並於一九九一年選中美國必治妥—施貴寶公司為共同開發紫杉醇的對象。
第一次大規模的純化實驗，是從三萬八千棵杉木的樹皮（約三十五萬公斤）中，純化出25公斤的紫杉醇（產率約0.007％），這一產量剛好夠用來治療一萬兩千名卵巢癌病患。這種生產紫杉醇的方式，必須砍伐大量杉木，而且產量又低，不足以治療全球的病患。於是必治妥—施貴寶公司積極尋求其他替代的生產方法，其中包括以化學合成或尋求其他紫杉醇的來源。
以化學方法合成紫杉醇是一種合理的構想，但當必治妥—施貴寶公司以巨額獎金號召全世界化學家提供合成紫杉醇的方法時，並沒有任何化學家提出計畫。原因是紫杉醇的結構太複雜，不容易合成出來。在尋求其他來源方面，必治妥—施貴寶公司的化學家發現，從杉木針葉中可萃取出一種紫杉醇的先驅化合物（產率約為樹葉重量的0.01％），此先驅化合物再經三個化學合成步驟，就可以得到紫杉醇。這個發現非常重要，因為樹葉可以再生，而且從樹葉純化先驅化合物的產率較高，適合量產。
紫杉醇是一種純天然的化合物，具有抗癌活性，目前已被廣泛用來治療卵巢癌病患及第二期乳癌病患。中國人對草藥的認知及使用比西方人還多，因此我們應該更有機會開發出像紫杉醇一樣或更好的藥物。不過抗癌藥物是治標，預防才是治本的方法，必須找出致癌的原因與機轉，才能確實預防癌症的發生。
生物製藥的興起
上述三種化學藥物是直接從植物萃取出來的化合物，或是從蛇毒蛋白獲得靈感後，以化學方法合成出來的化合物。除此之外，化學藥物的其他來源還包括從微生物或真菌發酵產物中萃取，或從眾多的化合物資料庫中篩選出來，然後再以化學合成的方法量產。
一般來說，化學藥物的特色是分子量較小（小於一千道爾頓（Dalton），一道爾頓等於一個氫原子的重量），它可以經由口服或注射方式進入人體。當這些藥物進入人體後，可直接與體內的酵素、細胞表面的受體蛋白或離子通道等作用，而達到治療效果。
一九八二年，一種稱為「生物製藥」的新型藥物被開發出來。生物製藥是以基因工程、細胞工程和發酵工程等技術，利用生物體來生產基因重組蛋白和單株抗體產品。第一個基因重組蛋白藥物是在一九八二年由美國基因科技（Genentech）公司所開發出來的基因重組胰島素。
胰島素是由胰臟分泌出來用以調節血糖的激素，當病患的胰臟受到傷害而喪失製造或分泌胰島素的功能時，會造成長期血糖升高，演變成糖尿病。在基因重組胰島素尚未開發出來之前，是利用豬的胰島素來治療糖尿病患，但由於豬與人的胰島素蛋白間的異質性，長期使用會造成免疫排斥現象。基因重組蛋白則是完全依照人類胰島素基因的密碼，轉譯而成的蛋白質產品，因此人體可以接受而不排斥它。利用生物製藥的方法，可以製造出其他許多種類的基因重組蛋白質供人類使用，目前已上市的基因重組蛋白質藥物已有數十種。
人類基因圖譜已於二○○二年完成解讀，這些資料顯示人類有大約三萬個基因，如果這些基因全部表現出來的話，可轉譯出約三萬種蛋白鏈，其中任何一種蛋白鏈的缺乏均可能造成某種疾病，因此這三萬個基因，是開發生物製藥藥品或做為篩選化學藥物的資料庫。蛋白質藥物已是目前生物製藥產業最主要的產品，但其他包括基因治療、基因疫苗和幹細胞工程等產品，也陸續在開發當中。
在藥物發展史中，人類在十九世紀末開發出第一種化學藥物，用來治療疾病，促進了化學製藥產業的發展。二十世紀末基因工程技術的開發，使得生物製藥產業開始興起，二十一世紀初人類基因圖譜解碼的完成，開創了基因體學的發展，使得人類醫藥研發邁入了一個新的紀元。但是以目前的科技能力，要把三萬個基因的功能全部了解清楚，尚需耗費二十一世紀生化科學家許多的時間和精力。未來，當我們對人類基因的功能完全了解之後，能否就此免於疾病所帶來的痛苦，則有待我們的努力和期盼。
