2001年高分子化學、基因與醫學的重大發現
91/09/05
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隋安莉｜
嘉南藥理科技大學醫務管理系
洪永叁｜
中正大學化學系
高分子是由一種或多種單體進行聚合反應後所形成的高分子量化合物，例如塑膠、尿布的吸收層都是。高分子一旦有了破損或裂縫，整個產品就報廢了。經過科學家們的努力與無意中的發現，產生了可以自行修補的高分子。
在癌症的治療上，一直造成困擾的問題就是如何只殺死癌細胞而不會傷害到正常細胞？也就是說，是否有一種方法可以如同高科技的導向飛彈一般，能精準地命中目標而不至於造成濫射？
抗生素的濫用，等於人類在幫助細菌產生抗藥性，若能有一種抗生素，它不但可以專一性地攻擊細菌，並且可以隨時因應細菌的改變而自行調整，那麼就不會有抗藥性的問題了。
美國化學學會所發行的《化學與化工新聞》周刊（Chemical and Engineering News, C&EN）選擇了由2001年1月到11月化學相關領域的重要成果作為一年來化學發展的里程碑，並刊登於該刊2001年12月10號的專文中。本刊以該文為本，加上適當註解，和國內的讀者共享。本期，我們將談談高分子化學、基因與醫學這兩個領域中的重大發現。讀者可從該專文中查詢到本文中所提的各項重大發現的深度閱讀資料。
高分子化學
高分子是由一種或多種單體進行聚合反應後所形成的高分子量化合物，它的產物在日常生活中可說是俯拾皆是，例如塑膠、尿布裏的吸收層都是。高分子一旦有了破損或裂縫，整個產品就報廢了。經過科學家們的努力與無意中的發現，產生了可以自行修補的高分子。此外，科學家們也發明了高效能的觸媒，不但可以製造更耐用的高分子，也可以加速一些重要的化學反應，進而改善人類的生活。2001年在高分子化學領域的進展包括形狀記憶高分子、可自行癒合的高分子與雙重活化的金屬芳香類觸媒。
用於齒顎矯正的金屬線與眼鏡框等的鎳鈦合金，為現階段很容易獲得的形狀記憶材料。金屬合金的塑形過程，不但相當費時，並且需要以高達攝氏數百度的溫度處理，且其最大變形僅達百分之八。此外，金屬合金要比一般高分子貴得多。研究人員一直希望能發展出一種易於塑形且更實用的形狀記憶材料。引導2001年新形狀記憶高分子研究的是德國與美國的科學家，他們將兩種不同的高分子單體混合後形成新式的聚合物，可在較緩和的溫度（攝氏70度）下很快地加以塑形，達到更大程度的變形，而且更便宜。藉由改變兩種高分子單體的混合比例，就可以調整單體間的交聯程度。因此，這種聚合物的特性與機械強度，具有相當大的調整範圍。此種新式的形狀記憶材料在醫學上有許多的應用潛力，包括用於撐開血管的移植物、導管與縫線等。
一般由塑膠製成的物品，其毀壞的過程是最先出現疲乏，產生微小裂痕，接著裂痕漸漸增多並加長，最後整個裂開而報廢。若能在剛產生微小裂痕時就自動地予以修補，即可中斷毀壞的過程。這種可以自動修補裂痕的塑膠材料必須符合下列條件：不能減損塑膠的物理性質、必須可以發覺裂痕的產生、必須可以啟動修補的過程、修補後須能恢復其原先的強度與硬度。
美國學者發展出一種塑膠，當它因外力、腐蝕與老化等因素而產生微小裂痕時，可自動地癒合。此塑膠中含有一種微膠囊，它的大小十分重要，必須小到摻入塑膠後不會影響到塑膠的硬度與強度，而且膠囊壁需厚到能耐受各式的塑形過程，但又必須薄到遭遇裂縫時即可迸裂。此膠囊內含有一種可行聚合反應的液體，當塑膠開始出現裂縫時，會使得此微膠囊迸裂並釋出液體，該液體會藉毛細現象流入裂縫中。當它接觸到混合在塑膠中的觸媒時，立刻進行聚合反應，有如瞬間膠一樣可修補剛形成的裂縫。經測試發現，自行修補的強度可達原來強度的75％。此法可能應用在各種需要耐久的材料上，如電子電路板、飛行器與衛星組成物、植入身體內的零件、黏著劑與填充物等。
另外，美國幾位科學家發展出一種新型的烯烴類聚合反應的觸媒，其催化效果與傳統的觸媒相比，更具活性與效率。傳統的觸媒是將金屬芳香類與硼活化劑混合，造成金屬芳香類所含的鈦或鋯金屬形成單一活化的單陽離子觸媒。而新型的觸媒則是改用較便宜的鋁活化劑，它會造成金屬芳香類所含的鈦或鋯金屬形成雙重活化的雙陽離子觸媒。此種新觸媒在聚合反應中具有經濟價值，其生產效率要比單一活化的單陽離子觸媒增加約30倍，在塑膠製造業上具有節省成本的潛力。
基因與醫學
生物的所有生命現象都是由基因操控的，包括生殖、生長、代謝等。一些簡單的生物，如單細胞的酵母菌僅具有約六千個基因，果蠅約含有一萬三千個基因，但在高等生物，如人類，科學家認為其基因數應遠超過簡單生物，預測基因數大約在十萬個以上。但是最新的人類基因序列解讀研究發現，我們高估了這個數目。
國際人類基因體計畫（Human Genome Project）的研究人員發表人類基因序列的第一篇報告，成為2001年基因研究的里程碑。此計畫自1990年開始，動員了6國，16個研究機構，在一千多名科學家的共同努力下完成了此項艱鉅的工程。它是相當完整的29億組鹼基對序列版本。而來自美國賽雷拉基因公司（Celera Genomics）的科學家們與13個相關機構也自1999年9月開始定序的工作，他們發表了在九個月內就完成的一篇完整定序的報告。這兩個小組最震撼的發現就是，人類基因的數目少得令人吃驚：僅有三萬到四萬組，這要比在1991年，人類基因體計畫初期，所預測的十萬組來得低。在這些序列中，真正可轉譯成為蛋白質的序列約僅占全部的百分之一，而在此百分之一的序列中，含有大量重複且未被轉譯的序列，其功能至今未明。其他動物的基因組，如老鼠與小白鼠，已經或正在定序中。這些基因序列數據在新型藥物開發與基因治療上將扮演重要的角色。
2001年其他重要的基因與化學相關的藥物發展包括核醣核酸干擾技術、預防因化學治療所導致的脫髮、以抗癌細胞的抗體作為導彈攜帶放射性元素、直接毀滅癌細胞的治療法、對肥胖的研究、普利子（Prion，或譯「普利昂」。）疾病的診斷與治療、以及在抗菌上的進展。
一般而言，細胞中各種基因的表現是由DNA轉錄成RNA，RNA自細胞核進入細胞質中，核醣體即會以RNA為藍圖，利用細胞質中的各種胺基酸為原料來合成蛋白質，此蛋白質即可負責特定的生理功能。若基因上的訊息有錯誤，就會產生錯誤的蛋白質，而導致不正常的生理反應。若要修正此種錯誤，可以從基因的表現過程中著手。科學家發現，若將一段與此基因相同序列的雙股RNA送入細胞中，即可阻斷該基因的表現，也就不會製造出錯誤的蛋白質，這種方法稱為核醣核酸干擾技術，其真正的機制仍屬未知。此種技術先前僅能用在低等生物，如線蟲的基因研究上，然而在哺乳類動物細胞中，卻因它會阻斷所有的蛋白質合成而無法應用。德國研究人員發現，若將僅含有21個鹼基對的短片段干擾RNA加入，就可以減少上述的問題，此種技術已可應用到人類細胞上，未來也許可作為具專一性的基因治療。
毛髮的生長是由毛囊負責，毛囊是毛根膨大的構造，它有一定的毛髮生長周期，依序是生長期、退化期與休眠期。在生長期時，毛囊細胞會不斷地分裂而使得毛髮變長，隨之進入退化期，最後進入休眠期而造成脫髮的現象。每個毛囊生長期的時間約2～6年，各毛囊的生長周期各自獨立。因此，約有百分之九十的毛囊都處於生長期，進入休眠期而脫落的頭髮則相當有限。可是，在特殊狀況如化療時，由於抗癌藥物會殺死不斷分裂的細胞，因此也會造成多數毛囊的破壞，當大量的毛髮一起脫落時，就形成顯著的脫髮效應，而造成患者另一種心理上的打擊，到目前仍無有效的預防方法。在美國的研究人員設計並合成了一些化合物，可以暫時抑制促進毛囊細胞分裂的酵素，使得酵素對抗癌藥物的接受性減少，進而降低抗癌藥物對毛囊細胞的傷害，因此接受化療的患者可能可以保住他們的頭髮。這些化合物能讓接受化療的老鼠減少脫毛的程度達百分之五十。
在癌症的治療上，一直造成困擾的問題就是如何只殺死癌細胞而不會傷害到正常細胞？也就是說，是否有一種方法可以如同高科技的導向飛彈一般，能精準地命中目標而不至於造成濫射？若要達到此目的，就需要一種可專一性地辨識癌細胞的導彈，攜帶著藥物，精準地將癌細胞殺死。科學家已想出方法，就是利用抗體當導彈，由於對抗某種癌細胞的抗體可以專一性地只和該癌細胞結合，連結在抗體上的抗癌藥物就可以選擇性地作用在癌細胞上了。美國研究人員發現，將連接有錒（Actinium-225）的抗腫瘤抗體注射到動物體內，此放射性元素即可摧毀癌細胞。這是第一次將α-射線直接送到癌細胞的重要技術，對治療癌症而言，此技術可比喻成目前最有效的細胞毒性試劑。對患有攝護腺癌或淋巴癌的小白鼠，只要注射一次即可將腫瘤縮小而延長壽命。
肥胖在今日已不再被視為是福氣與富有的象徵，而是一種危害健康、增加慢性疾病、甚至罹患癌症的危險因子。根據今年四月間衛生署公布的數據指出，當人體的身體質量指數（＝體重／身高２）超過27時，即可定義為肥胖。科學家對於肥胖與減重的研究一直具有高度興趣，他們發現一種蛋白質的片段可以讓過度進食的小白鼠依然保持纖瘦。美國的研究人員將人類蛋白質Acrp30的片段注射到胖嘟嘟的小白鼠體內後，小白鼠不但瘦了，而且即使持續進食高糖與高脂肪的食物，也不會增加體重。由脂肪細胞所釋出的Acrp30是一種非活化、具調節能力的蛋白質前驅物，於血液中可轉變為一種訊息分子，可促使肌肉將循環於血液中的脂肪酸代謝掉。
科學家也發現缺乏一種關鍵酵素基因的小白鼠即使食慾超大，仍能保持纖瘦。美國研究人員發現，若以基因修飾法將小白鼠的乙醯輔酶Ａ羧基酶（ACC）其中的一型移除後，即使他們吃的食物比其他小鼠多出20～30％，仍可保持纖瘦。ACC可合成丙二酸輔酶Ａ，此分子與脂肪酸的合成及代謝有關。ACC有ACC1與ACC2兩種類型，當缺乏ACC1時會造成小白鼠在胚胎早期即死亡，而當缺乏ACC2時，小白鼠雖依然健康且生殖力良好，但是卻會燃燒掉更多的脂肪，這往往是需要大量運動才能達到的生理狀況。因此，未來在研發抗肥胖藥物時，如何抑制ACC2或如何提高Acrp30的量是可能的方向。
狂牛病在歐洲重創許多國家的經濟，近來日本亦出現此疾病，使得亞洲也籠罩在它的陰影之下。導致此病的原因是與一種稱為普利子的蛋白質有關。在細胞中均有正常的普利子（PrPC），其生理功能尚不清楚。而狂牛病的致病機制是在遭到異常的普利子（PrPSC）感染後，PrPSC可將細胞內原有的PrPC轉變成為PrPSC。PrPSC與PrPC這兩種蛋白質的的不同主要在其摺疊方式，前者無法被酵素分解而堆積在腦神經細胞中，造成大腦中許多神經細胞死亡，因而在腦組織中出現許多如海綿般的空洞。患者會出現肢體運動異常、失智而終至死亡。由於許多腦部的疾病，如杭丁頓氏舞蹈症、帕金森氏症等，早期亦有相似的症狀，因此很難在患者生前加以正確的診斷。需等到患者死亡之後，檢查其腦組織方得以確認。如今科學家發現在患者生前只需檢查血液或尿液就可確認此病症了！
研究人員正努力嘗試，希望找到能早期診斷出狂牛症的較佳方法。由於普利子之含量很低，不利於研究，因此，瑞士研究人員開發出如何提高普利子的量的技術，稱為錯誤折疊蛋白質循環性放大術（Protein-misfolding cyclic amplification, PMCA），使得在活著的患者身上就能較容易且正確地加以診斷，檢測出此種具感染型式的普利子。PMCA與聚合酶連鎖反應（PCR）頗為類似，是將具感染性的普利子與正常的普利子加以混合，正常的普利子就會被轉變成為異常普利子。再以超音波加以震盪，使得其表面積增加後，可以感染更多的正常普利子。如此周而復始多次後，異常普利子的量即可驟增。在血液中極微量的異常普利子也可以利用PMCA技術增量而被偵測出來。
由於普利子是一種相當大的蛋白質，以往科學家認為它不太可能通過腎臟濾出，因此也就未對尿液作詳細的檢測。但是利用倉鼠做為動物模式，以色列研究人員發現在狂牛症症狀出現以前，即可利用西方墨點試驗，在尿液中偵測出此種異常的普利子，而證實罹患此疾病。此項發現意味著利用一種簡單的尿液檢測，就能在動物與人類中確認普利子疾病，而不需檢測腦組織檢體。至於狂牛症是如何在牲畜間傳播，至今仍未釐清。此發現顯示感染狂牛症的動物，可以經由尿液污染這些牲畜的活動區域，進而導致狂牛症的蔓延。
美國科學家發現兩種舊藥–抗瘧疾的奎納克林（Quinacrine）與抗精神病的奎羅朴馬因（Chlorpromazine），有新的用途，不但可抑制異常的普利子感染，並且能從被感染的細胞中清除異常的普利子。它們均能越過血腦障蔽而到達腦中，其中奎羅朴馬因較易通過血腦障蔽，但奎納克林的藥效卻比奎羅朴馬因強約十倍。此二種藥物已經計畫做人類的臨床試驗。
另又有科學家發現，利用抗普利子的抗體片段可以阻斷細胞中普利子的形成，進而降低普利子的量，此法頗具藥物開發的潛力。普利子的研究者亦發現一種抗體，可以預防細胞被普利子感染，且可用來治療遭感染的細胞，此種被動性免疫可用來治療普利子疾病。
細菌由於生長速度快，突變機會也就增加，此外，它也可以進行基因的交換，因此就容易產生抗藥性。抗生素的濫用，等於人類在幫助細菌產生抗藥性，使得人類一旦被感染就無藥可醫，束手待斃。若能有一種抗生素，它不但可以專一性地攻擊細菌，並且可以隨時因應細菌的改變而自行調整，那麼就不會有抗藥性的問題了。科學家利用一種奈米科技達到此一目標。
若遭抗藥性的細菌感染，現在的萬古黴素是最後一道防線。它的作用原理是與細菌用於修復或建構其細胞壁的胜肽中的D-精胺酸-D-精胺酸雙分子結合，造成細菌細胞壁的瓦解而死亡。科學家擔憂以後可能會產生對萬古黴素亦具抗藥性的金黃色葡萄球菌。因為具萬古黴素抗藥性的一種大腸菌（Enterobacter faecium）已經出現，並有蔓延的趨勢。金黃色葡萄球菌可以利用基因交換，自此種大腸菌得到萬古黴素抗藥性的基因而成為「超級細菌」，因此提早預防已是迫在眉睫的事了。
具萬古黴素抗藥性的細菌是利用基因變化，將原為D-精胺酸-D-精胺酸的雙分子改為D-精胺酸-D-乳酸的序列，使萬古黴素無法與之結合，也就無法殺死此種細菌。研究人員發現一種合成化合物，可將對抗生素具抗藥性的細菌之細胞壁前驅物予以切斷。在抗菌性的研究中，這種小分子是一種醯胺，為脯胺酸的衍生物，它可將D-精胺酸-D-乳酸予以催化水解，使得萬古黴素能重新作用在對萬古黴素具抗藥性的細菌上。此項發現顯示，這些化合物可能可以發展成與萬古黴素共同搭配使用的輔助藥物。
另外，由科學家所設計的具自行組裝能力的胜肽奈米管，則提供了抗菌治療的另一種好方法。此奈米管是由含有偶數個（6或8個，其中又以8個為最佳數目）胺基酸，其順序是D-與L-胺基酸輪流出現，所形成的環狀胜肽，各個環狀胜肽層之間是以氫鍵相繫，可自行組裝重疊而成管狀物。此種環狀的奈米管有如曾風行一時的魔術方塊，在未改變任何胺基酸種類的狀況下，每層朝外的化學官能基可以因環狀胜層之間的相互旋轉而形成不同相對位置的組合。魔術方塊有三層，但此種奈米管則有十層，雖然它僅能在層與層之間旋轉，但所變化出來的各種組合種類繁多，即使僅改變一種胺基酸，此抗菌藥劑的選擇性就會有很大的不同。
因此，當細菌產生抗藥性時，此種抗菌藥劑亦可快速地改變其組成而因應細菌的變化。此奈米管在細胞培養與小白鼠活體內的研究中，均可在細菌的細胞膜上自行插入，數根奈米管圍合起來所形成的孔洞會造成細菌細胞膜的穿孔，因此成為強而具選擇性的抗菌藥劑。一般的抗生素由施予到發生作用通常需時較久，對於一個感染具抗藥性細菌的患者而言，在確認感染原時往往已耗時良久，必須在其器官衰竭之前即能有效且迅速地將細菌殺死。此抗菌藥劑作用的速度很快，將它加入具抗藥性的金黃色葡萄球菌中時，僅數分鐘後細菌即死亡。因此，「快速」是此種抗菌藥劑的另一優點。
公共場合中一些常供人使用的器物，如公共電話、廁所門柄、電梯按鈕或樓梯扶手上，常常是累積細菌並傳播疾病的地方。若能研發出具有殺菌能力的物體表面，則可解決這些問題而促進公共衛生。以往科學家在研發此種殺菌塗敷物時會遇到兩個問題：第一，如何將此殺菌物質固定於任何器物上；第二，一旦附著上去之後是否仍能保有其殺菌力。這兩種困難使得此種具殺菌力的塗敷物過去一直未能研發成功。如今已有了突破性的發展。
美國研究人員將N-烷基聚-(4-乙烯基吡啶)（(N-Alkylatd Poly(4-vinylpyridine), PVP）以共價鍵方式連結在玻片上，當數種細菌與玻片表面接觸時，PVP所接的長鏈烷基可以穿過細菌的細胞壁並伸入細胞膜中，使得細菌死亡。烷基長鏈的碳數自3到6個時最有效，可以殺死百分之九十四到九十九的細菌。這是第一種經過設計，且在不具任何液體環境下，能殺死空氣中微生物能力的技術。由於PVP是以共價鍵的方式連結於器物表面上，故不會因水洗而脫落。它可以連結在塑膠、聚乙烯、金屬、瓷器、木 材、紡織品或任何一種材質的表面上。
