珊瑚礁魚毒
99/08/10
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盧重光｜
中國醫藥研究所
在臺灣的飲食文化中，生猛的魚、蝦、貝類是饕客們的最愛。為了吸引食客上門，並證明使用食材的新鮮度，餐廳常常在大廳中設有活的魚、蝦、貝類的展示水缸與冷藏冰櫃，其中常見的魚類包括海鰻（鯙）、石斑魚與五顏六色鮮豔的珊瑚礁魚。
這種景象在以漁業立國的太平洋島國和加勒比海國家是難以想像的，雖然魚類是這些大洋中島國的主要食物，而且是國家的經濟命脈，但他們絕對不敢捕捉海鰻（鯙）、石斑魚或珊瑚礁魚來享用。
與我國有邦交的吉里巴斯共和國（Republic of Kiribati），是一個分布在赤道上有 3,800 公里長海域的太平洋島國。它的領土涵蓋吉爾伯特群島、鳳凰群島和萊恩群島 3 大群島，共有 32 個環礁及 1 個珊瑚島，魚類資源是相當重要的經濟命脈。
香港大學有位研究毒藻又相當喜好海鮮的朋友，常對人說吉里巴斯有些「相當好吃」的大石斑魚就在某些島嶼的岸邊穿梭，看似隨手可得，卻因為不能享用而倍感遺憾。
為什麼香港與臺灣饕客們的最愛，在太平洋彼岸的人民卻不敢享用？原因就在於這些地區的魚體中含有比河魨更毒的毒素，稱為珊瑚礁魚毒，或音譯為西加魚毒（Ciguatoxin）。世上有拚死吃河魨的人，或許是因為河魨毒只存在於河魨的內臟與血液中，但美味的河魨肉是沒有毒性的。
珊瑚礁魚毒的毒性較河魨毒強，臨床症狀是全身性的，而且病程相當久，包括胃腸症狀、神經症狀、心臟血管症狀及一般症狀。有些人甚至因曾中過珊瑚礁魚毒，產生往後只要吃到海鮮食品，就會呈現珊瑚礁魚毒中毒症狀的後遺症。
就因如此，在珊瑚礁魚毒盛行地區，無人願意以身試險去捕食大石斑或其他魚類，而只敢捕食遠離珊瑚礁魚毒盛行地區外的小魚。或許是害怕中了珊瑚礁魚毒而使身心受折磨，因此很少聽到因食魚中毒而死亡的報導。
魚毒的分布及來源
Ciguatera 一詞是西班牙語，原是 18 世紀葡萄牙生物學家 Don Antonio Para 描述人們因食用魚類而生病的現象，世人沿用以描述因食用被毒化的珊瑚礁群魚類導致中毒的現象。Cigua 原是一種卷貝 Turbo Livona pica 的西班牙語，意指食用這種卷貝所導致的消化不良。之後，擴大其意，泛指因食用熱帶珊瑚礁群的魚類導致中毒的現象。
17 世紀時，葡萄牙探險家 Pedro Fernandez de Queirus 描述了第 1 個西方人在太平洋地區食用熱帶魚類中毒的事件。他的船員在萬拿杜（Vanuatu）因食用笛鯛魚類而中毒。隨後在西方世界航海鼎盛時期，航行各地的歐洲船員陸續發生因食用熱帶珊瑚礁魚類而中毒的事件。然而這些只在船員間口耳相傳，或散見於船長的航海日記中，並沒有系統性地整理或進行科學研究。
直至二次世界大戰後，才有較現代化的分析研究。40 年代初期，日本魚類學者檜山（Hiyama）教授主導了「南洋有毒魚類調查報告」。隨後 60 年代東京大學橋本（Hashimoto）教授率領一群科學家，研究了西太平洋琉球島鏈的魚毒事件，發現這地區也普遍發生珊瑚礁魚毒中毒事件。
臺灣魚類學者楊鴻嘉先生也撰寫過臺灣附近海域的有毒魚種，以及曾經發生的魚毒案例。綜合目前全世界熱帶與亞熱帶地區曾導致珊瑚礁魚毒中毒事件的魚類約有數十種，其中不乏常出現在臺灣海鮮店的魚種，包括鯙（海鰻）科、金梭魚科、鮨科（石斑亞科）、笛鯛科、鰺科、龍占魚科、鯛科、隆頭魚科、粗皮鯛科、鼠鱚科、帶鰆科等。
現今全球因食用熱帶珊瑚礁魚類而中毒的事件，每年約有 25,000 例，主要發生在熱帶及亞熱帶地區。雖然中毒的致死率微乎其微，但因多樣性的中毒臨床症狀，病人承受極大的痛苦，健康的恢復又非常緩慢，加以對哪些魚種含毒或哪些魚種受到毒素感染很難預測，因此造成相當不安的心理因素，甚而影響珊瑚礁魚毒盛行地區人民的經濟發展。
至今，歷經五十多年對熱帶珊瑚礁魚毒的研究，對於毒素的種類、毒性及魚類被毒化的原因已有所了解，因而發展出數種檢測毒魚的毒素分析法，也累積了許多治療中毒病患的臨床經驗。
毒源的探索
科學家藍道（Randall）基於在加勒比海及法屬波里尼西亞地區野外環境的觀察，發現同一魚種並非絕對含有毒素，因此在 1958 年提出魚毒的成分來自魚所攝食的食物的假說。也就是說，經由食物鏈的傳遞，毒素由可能是細菌、真菌、原生動物或藻類的產毒生物，傳至較高營養階層的草食性及肉食性魚類。在法屬波里尼西亞地區，鸚哥魚等草食性魚類占毒魚種類中很高的比率，因此推測毒源生物可能來自底棲的藻類。
1977 年日本東北大學安元（Yasumoto）教授發現，鈍頭鸚哥魚體內的含毒量與其腸道內藻類的數量成正比，提供了藻類是毒源生物的證據。隨後又在法屬波里尼西亞的甘比爾島上，發現了一種渦鞭毛藻，後來確認是一新屬新種的海洋底棲性渦鞭毛藻，就以發現地區的小島來命名，稱為毒性甘比爾藻。
研究發現，在高毒性魚體內所含毒性甘比爾藻的細胞數量，比在含微毒或無毒魚體中的數量高。此外，由野外採集的毒性甘比爾藻，可分離純化出一種與熱帶珊瑚礁魚類所含毒素性質相似的毒素（化學代號是 CTX4B）和刺尾魚毒，因此證實了熱帶珊瑚礁魚毒與毒藻間有確切關聯性。
為進一步證實毒性甘比爾藻是珊瑚礁魚毒的毒源生物，安元教授在實驗室中培養了數株毒性甘比爾藻，但是經過多年的培養與分離純化，卻僅能分析出一種在草食性魚體內的毒素──刺尾魚毒。除此之外，並無法檢測出西加魚毒（化學代號 CTX）或其他類似西加魚毒的毒性物質，因而毒性甘比爾藻再度被質疑是不是熱帶珊瑚礁魚毒的毒源生物。
安元教授後來又在玻西尼西亞群島中的 Rangirtoa 礁群，分離出新的毒性甘比爾藻藻株，並且在實驗室培養下，從藻體純化出類似西加魚毒的毒性物質，化學代號 CTX3C，終於為熱帶珊瑚礁魚毒的毒源生物的長期探索建立了駐腳點。
他們相信食物鏈是傳遞毒素使珊瑚礁魚類含毒的途徑，目前知道毒性甘比爾藻就是毒源生物之一。在藻體內產生毒素的前驅物，然後經由食物鏈中生物的代謝及傳遞，氧化成為毒性更強的毒素，導致熱帶珊瑚礁魚類含毒。人類若食用這些被毒素汙染的魚體，會導致所謂熱帶珊瑚礁魚毒中毒事件。
中毒與治療
熱帶珊瑚礁魚毒的中毒症狀，通常在食用含毒魚體後的 1 至 24 小時內顯現，隨著魚體所含的毒性、所吃的魚體部位和總量，以及消費者的敏感性而有所差異。魚頭及內臟含毒量較高，而小孩通常較大人容易呈現中毒症候。熱帶珊瑚礁魚毒中毒的症狀，與他種海產毒素如河魨毒、麻痺性貝毒等相當類似，較獨特的症狀是病人會產生溫感顛倒，例如以冷水洗手而手的感覺是溫熱的。
熱帶珊瑚礁魚毒的臨床症狀，主要可分為 4 類：胃腸症狀、神經症狀、心臟血管症狀及一般症狀。胃腸的症狀通常出現在食用毒魚後的 10 分鐘至 12 小時內，有時也會在 36 小時後才出現不適。病人通常會感覺噁心，嘔吐、腹瀉及下腹痙攣，這些症狀在 24 小時後就會消失，但病人仍會覺得虛弱、疲倦達1星期之久。
食後最容易出現的症狀，除上述胃腸的直接反應外，還包括手、腳指尖，甚至唇、舌、口、喉上的刺痛與麻痺感，特別是手觸冷水時的炙熱感與皮膚痛等冷、熱感錯置。感覺異常或過敏的神經症狀，通常 1 星期後就會消失，但有時會周期性地出現達 1 個月或更久。
從草食性魚來的珊瑚礁魚毒，通常會導致心臟血管方面的症狀，包括心跳衰弱或不規則，有時低至 50 次以下，血壓也會降低。心臟血管症狀通常在 3 天內消失，時常被誤認是心臟病發。一般症候包括虛弱造成走路困難、腰背僵直、關節痛、肌肉痛，特別是腿部肌肉無力或痙攣、頭痛、暈眩、皮膚發癢等，都使病人感覺非常痛苦。情況嚴重時，也曾發生呼吸困難而死亡的例子。當人們因中毒而呈現上述症候時，應立即送醫急救，狀況緊急時，靜脈注射甘露醇（manitol）通常可以顯著地紓解不適。
由於目前尚無法對每隻魚體執行熱帶珊瑚礁魚毒毒性檢測，因此在食用魚類水產品時，為避免中毒應注意以下幾項原則。（1）文獻曾描述或曾發生中毒事件的魚種，食用時應特別小心。（2）不明或少見，又棲息於珊瑚礁的魚種，應避免食用；或第1次食用時，不要食用過多，若感覺嘴唇有麻痺感就應停止食用。（3）避免食用魚頭、魚卵、肝、內臟等，通常這些器官會蓄積較高量的毒素。
化學結構及毒理作用
西加魚毒
西加魚毒是最早被命名與熱帶珊瑚礁魚毒直接相關的脂溶性毒素。在解析其化學結構的過程中，最大的困難是魚體內毒素的含量微乎其微。其純品有極強的毒性，由實驗小鼠的半致死劑量是每公斤 0.35 微克可見一斑，但是因量少而不易由魚體中純化。夏威夷大學 Scheuer 教授從數百尾裸胸鯙的內臟中，首先純化出微量的西加魚毒，由氫核核磁共振光譜及質譜的實驗，了解西加魚毒的分子量是 1,110，並且具有多環醚的化學特性。
數年後，日本安元教授也從裸胸鯙中純化出 0.35 毫克的西加魚毒，並從野外採集到的毒性甘比爾藻的樣品中，純化出 0.74 毫克與西加魚毒類似的甘比爾毒素（Gambiertoxin，化學代號是 CTX4B）。由這些微量純質的西加魚毒，利用新一代高解析的光譜分析儀器，如高解析質譜儀及高磁場二維核磁共振光譜儀，終於解析出西加魚毒及其類似物 CTX4B 和 CTX3C 的化學結構。
這些結構顯示渦鞭毛藻中的 CTX4B 經由食物鏈傳遞到魚體，再經魚體內的氧化作用成為西加魚毒 CTX。另在老鼠的半致死劑量生物試驗中，毒性也由 CTX4B 的每公斤 4.0 微克增加 11 倍，成為 CTX 的每公斤 0.35 微克。
西加魚毒的毒理作用主要在於神經末梢和中樞神經節，每毫升 0.1 ~ l0 奈克就能使神經介質 γ-aminobutyric acid （GABA）和 dopamin 等釋放，造成神經去極化反應。此外，能打開神經細胞膜上的鈉離子通道，使鈉離子大量進入細胞內，這作用恰好與河魨毒的作用機制相反，因為河魨毒會抑制鈉離子進入細胞內。
西加魚毒在細胞膜上的結合位置，與另一種同是渦鞭毛藻所產生的多環醚神經毒素 Brevetoxin（BTX）相同。兩個毒素同時存在時，CTX 會與 BTX 競爭結合位置而抑制 BTX 與細胞膜的結合，但兩者所產生的毒理機制則相同。
剌尾魚毒
熱帶珊瑚礁魚毒除了脂溶性的 CTX 毒素外，在一種小草食性魚類漣紋櫛齒刺尾鯛的內臟中，也發現一種水溶性毒素，常與西加魚毒同時存在於魚體中。這種草食性魚種是大溪地地區含熱帶珊瑚礁魚毒的代表性魚種，毒素的名稱 Maito 是以漣紋櫛齒刺尾鯛的大溪地語來命名。
由實驗室培養的毒性甘比爾藻中，可分離純化出刺尾魚毒 MTX，證實毒性甘比爾藻是造成草食性魚類被毒化的毒源生物。刺尾魚毒有非常獨特的性質，它是一種生物聚合物，也是分子量非常大的天然物，是毒化草食性魚類的主要熱帶珊瑚礁魚毒。剌尾魚毒可說是很毒的非蛋白質天然毒素，實驗小鼠的半致死劑量是每公斤 50 奈克，只有少數細菌性蛋白質毒素的毒性比它大。
由於刺尾魚毒是分子量達 4,322 的巨大分子，解析其構造就成為天然物學家最大的挑戰。研究人員以過碘酸氧化反應先把 MTX 分解成 3 個片段後，再配合各項光譜分析解出其結構，發現分子式是 C164H256O68S2Na2，是由 164 個碳所組成的 32 個環醚、28 個羥基與 2 個硫酯所構成的龐大天然物。
研究還發現 MTX 作用在鈣離子的通道上，能夠促進大量的鈣離子進入細胞，這作用可被 Verapamil 所抑制。更多的毒理研究顯示 MTX 也作用於其他部位，如肌肉的收縮作用，刺激神經傳導物質或激素的釋放，活化磷酸化酶 C 與 A2 及蛋白質激酶，也影響到沒有直接和細胞內鈣離子濃度增加有關的生理作用。
因為 MTX 對不同組織或細胞株不具有作用機制上的專一性，所以推測能與它結合的標的物並非其生理作用上的受器，而是在細胞膜的組成分子上。從電生理學的研究發現，MTX 能活化細胞膜上的鈣離子通道，使鈣離子較鈉離子更易於通過細胞膜上的離子通道。
食用的安全性
避免珊瑚礁魚毒中毒事件的發生，最安全的方法就是不要食用珊瑚礁地區的魚類。雖然臺灣地區不是珊瑚礁魚毒盛行的地區，但是珊瑚礁魚毒的分布是全球性的，世界各地都有因食用熱帶珊瑚礁區的魚類而中毒的報告。發生的範圍主要在南、北緯 35 度線之間，導致中毒的魚種主要是粗皮鯛等草食性的魚種，以及肉食性的鰻、金梭魚、笛鯛類、石斑類等魚種。
從各地所報告曾引起中毒事件的魚種來看，許多可能有毒的魚種也是臺灣地區生產及人們食用的種類。魚種原本是無毒的，但是會因珊瑚礁內出現大量的毒藻，使毒素藉食物鏈傳遞至不同的魚種。
食物鏈是毒素傳遞的途徑，對珊瑚礁魚毒而言，毒源生物通常是藻類，尤其是渦鞭毛藻。一旦有毒藻種源存在，就會因環境合適而大量繁殖，導致區域性的或隨著洋流而使較大水域地區內，食物鏈中各層級生物都受到毒化，最後引起人類的中毒。而絕大部分引發藻類的這種大量繁殖，都可歸因於人類的種種活動所造成的環境變遷。
過去這些年，學者在探索熱帶珊瑚礁魚毒的毒源生物時，了解到大型褐藻與紅藻表面是底棲性渦鞭毛藻生長的搖籃，毒性甘比爾藻則最常發現生長在褐藻中的馬尾藻、喇叭藻與紅藻中的叉珊藻表面。此外也發現數種底棲性渦鞭毛藻也可能產生毒素，而藉由食物鏈累積在魚、貝類體中，這些底棲性渦鞭毛藻包括原甲藻，卡氏前溝藻與蠔殼甲藻。
雖然尚未充分了解這些藻類與毒素，但我們不可忽略它們的存在，因為它們隨時會因生態平衡的破壞，反撲變成影響人類生存的生物或自然毒素。
