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尋找B細胞抗原決定位的利器

104/04/09 瀏覽次數 5019
人體的免疫機制可概分為先天性免疫與後天性免疫兩種。先天性免疫是指人類與生俱來的免疫細胞,如自然殺手細胞、巨噬細胞等,可以廣泛地識別外來的入侵物質,迅速與它反應並消滅它,這種免疫防衛反應快但不持久。而後天性免疫反應較慢,但其免疫細胞可以專一性地識別特定的入侵病原物質(免疫學上稱為抗原,通常由蛋白質所構成),同時對於交手過的抗原會有記憶,當相同的致病物質再次侵犯時,便會快速大量增生,加強打擊病原體的效果。

抗原蛋白質與抗體結合的部位稱為B細胞抗原決定位,每個抗原蛋白質可能含有一個或多個抗原決定位,也就是可被一種或多種抗體所辨識。根據抗原的結構,抗原決定位又分為線形抗原決定位及非線形抗原決定位(也稱為構形抗原決定位)。線形抗原決定位是指,抗原蛋白質以一級結構上一段連續的胺基酸序列與抗體結合。倘若抗體與抗原蛋白質結合時,同時接觸到立體摺疊的抗原蛋白質表面上的多個三級結構,形成一個複合立體結構,這種情況下與抗體接觸的抗原部位,則稱作非線形抗原決定位。

若能事先預測較可能誘發抗體生成並與之結合的抗原決定位的位置,就可以協助疫苗或者抗體的開發,能在疾病爆發時,給予患者立即的防護。因此,快速且準確地找出病原蛋白質的抗原決定位就顯得格外重要。

早期的科學家以土法煉鋼的方式,合成一段又一段抗原蛋白質的胜肽序列,並逐一注入動物體內,觀察哪一段胜肽序列可以誘發抗體的生成,以尋找有效生產抗體的抗原決定位。但這種做法耗時、耗力又不經濟。

因此,科學家希望以電腦分析計算的方式,挑選蛋白質序列上較可能誘發高效力抗體生成的胜肽片段以供合成研究。但這一構想首先就面臨如何挑選合適的胺基酸理化性質,做為評估構成抗原決定位與否的難題。

有鑑於此,陽明大學生物醫學資訊研究所鍾翊方副教授及蘇俊泓博士與印度統計學研究院的Nikhil R. Pal院士合作,開發一套資訊系統,可有效率地找出最佳的胺基酸理化性質組合,以進一步運用於預測線形抗原決定位的可能發生位置,再據以開發合成胜肽序列,誘發抗體的生成。

鍾老師提到,抗原決定位有許多理化特性,其性質組合和抗原決定位的形成有關。過去的研究大多僅能逐一測量各種理化性質,當要同時考量多種理化性質時,因組合類型較多樣且複雜,往往無法有效地計算及評估各種理化性質組合對於構成抗原決定位貢獻的多寡。

為了確認哪些理化性質扮演重要的角色,以及哪種理化性質組合最能預測抗原決定位的發生位置,研究團隊開發了一套群集特徵篩選多層感知器,以群集的方式同時考慮不同胺基酸理化性質的組合所造成的影響。目前初步納入8種最常用的胺基酸理化性質指標,交由電腦分析找出預測抗原決定位的最佳組合。

蘇博士指出,要以這套系統找出最佳的理化性質組合,除了必須提供抗原決定位的相關資料外,也要提供非抗原決定位的資訊,同時讓電腦去區別與學習,才能準確地評估。研究團隊選取了8個重要的胺基酸理化性質,以過去已由實際生物實驗確定是抗原決定位的資料做為驗證基礎,評估各種理化性質組合的表現。

此外,過去的研究認為若某兩個理化性質各具有最佳預測抗原決定位的能力,直觀地以為結合兩個理化性質就可獲得更佳的預測力,實則不然。有時將具有最佳預測力的兩個理化性質結合,卻無法有更好的結果,這也是過去研究常遭遇的盲點。這就好比調酒一般,在8種材料的組合中,把最昂貴的兩種材料配在一起,不一定會產生最令人接受與歡迎的風味。

這套系統可自行配對找出最佳的胺基酸理化性質組合,以預測抗原決定位。希望藉由此等前端電腦分析的模擬預測,提供可靠的線索,以減少後端研究上人力、物力的消耗。期待這系統早日為生物醫藥的研發做出貢獻。
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