全球美白藥妝產業市場龐大，每每走進藥妝店或路過百貨商店專櫃，都能看見琳琅滿目、主打美白功效的保養與化妝產品。然而目前醫療臨床及化妝品市場上使用的皮膚美白藥效成分，如對苯二酚（Hydroquinone）與麴酸（Kojic acid），大都具有生理毒性，在使用上有其限制。為了突破耗時長久、成本昂貴、風險門檻高的新藥研發，國立臺南大學生物科技學系的張德生教授，以「舊藥新用」的策略，從現有的學名藥中下手，找出新一代的皮膚美白藥主角！

皮膚為什麼會出現色素沉澱、變黑呢？作為人體中的一種天然色素，黑色素（Melanin）[註一] 負責了多項生理功能，包括決定皮膚和頭髮的顏色，以及保護皮膚和眼睛免於紫外線的傷害。紫外線會刺激黑色素細胞黑色素生成，使得皮膚變黑。雖然這是一種防禦機制，但當黑色素過度聚集在我們不想它出現的位置，就成為令人困擾的存在。要讓皮膚恢復亮白，就不得不理解黑色素生成背後的機制。

「人體皮膚的黑色素，是由一個名為『酪氨酸（Tyrosine）』的氨基酸作為材料所合成的，而黑色素的合成過程，是由一個關鍵酵素——『酪氨酸酶（ Tyrosinase， TYR）』專職負責。因此，只要能夠將降低黑色素細胞內 TYR 的酵素活性，就可以達到抑制黑色素生成的效果。」專攻美白化妝品開發的張德生教授娓娓道來。

過去，研究團隊曾篩選分析可抑制 TYR 活性的成分，找出比麴酸强 6 倍的異黃酮化合物 [註二] 。然而由於這是新發現的化合物，不曾有過相關的人體生理吸收與代謝、 誘導突變性、致癌性、急毒性等毒理特性研究，亦沒有各期人體臨床試驗安全性報告。即使這些化合物是由發酵大豆的天然食品中分離出來，但依照法規，醫療臨床及化妝品市場上所使用的皮膚美白藥效成分，都必須按照新藥模式進行申請、通過各樣測試，才能獲准應用。

為了避開成本龐大，且耗時長久的人體安全性測試，經過一番思索，研究團隊決定大膽採取「舊藥新用」的研發策略！所謂的「舊藥新用（drug repurposing）」，指的是針對已被核准用於某一特定療效的藥物，探索研發出新的治療用途。由於這些藥物早已通過人體試驗，因此若僅改變使用方式，如由口服改為皮膚塗抹用藥，則不需像新藥重新進行新一輪的安全性試驗，而只需通過部分試驗（如皮膚敏感性試驗），可以大大縮短時間與人力成本。

那麼，該如何從目前衛生署所許可的數百種學名藥，篩選出新一代皮膚美白藥效成分的候選者？研究團隊將目標鎖定在那些還未被核准用於皮膚美白的藥效成分，也排除掉有嚴格使用者限制及劑型上有限制的成分（如只能以點滴方式注射使用），單價過高的藥物也被剔除在外，初步篩選出了 201 個藥物。

初期試驗中，研究團隊先從細胞層次著手，觀察不同藥物對小鼠 B16 黑色素細胞瘤生成的黑色素含量之影響。在抑制黑色素生成大賽中脫穎而出的有 6 種藥物，包括 Acetaminophen (TintenR)、 Aspirin、 Danazol、 Homochlorcyclizine、 Indapamide 及 Miconazole。

光看這 6 種學名藥的英文名字，你可能不知道他們原本是誰，其實 Acetaminophen「乙醯胺酚」就是民眾很常使用、俗稱「普拿疼」的止痛藥，而 Aspirin 即為可止痛、緩解消炎與發燒的阿司匹靈。Danazol 是一種可抑制子宮內膜異位症的生長、調整女性經期的藥物；Homochlorcyclizine 主要用於治療過敏及感冒引起的不適症狀；Indapamide 是一種降血壓藥，亦是一種利尿劑；Miconazole 則是用於治療常見癬症的抗真菌藥。

經過文獻查詢，除了 Aspirin 及 Miconazole 已被發表證實具有抑制黑色素生成效果之外，其餘 4 種藥物在先前從未被發現有抑制黑色素的功效，是研究團隊嶄新的研究發現！

接著，研究團隊選擇展現最高抑制活性的藥物 Homochlorcyclizine（HC）及 Danazol （DZ）展開更進一步針對斑馬魚及小鼠這兩種脊椎動物的試驗。因為身上有著相間橫紋而得名的斑馬魚，胚胎數量多而透明，而且發育成長快速，因此是生技醫療領域中非常適合用於進行各樣試驗的模式生物。

確認 HC 及 DZ 對於斑馬魚胚胎不存在毒性後，研究團隊從斑馬魚胚胎中分離出來的黑色素及 TYR，分別加入不同劑量的兩種藥物進行測試。研究發現，隨著 DZ 與 HC 的劑量增加，其抑制黑色素生成的效果隨之增加，其中 DZ 略勝一籌，只需要更小的劑量，便可達到更顯著的效果。

那 HC 與 DZ 有是否能夠抑制關鍵酵素 TYR 的活性，阻止它刺激黑色素的生成？在這一回合的測試中，DZ 同樣比 HC 表現更佳，隨著劑量的增加，DZ 抑制 TYR 活性的效果愈明顯，但 HC 卻沒有達到統計上顯著的抑制效果。HC 的情況十分耐人尋味：雖然它在先前 B16 黑色素細胞中可抑制黑色素生成，卻不會抑制 TYR 的活性，説明它抑制黑色素的機制，很可能是與過去不同的獨特路徑！

張德生教授推論，HC 有可能是透過抑制黑色素生成的前驅物酪胺酸，或更早一步的酪胺酸前驅物——苯丙胺酸（Phenylalanine）[註三]，阻止他們進入細胞中，來達到抑制黑色素生成的效果，唯這個猜想還需要更多試驗才能得到驗證。

為了更接近人體試驗，研究團隊也利用小鼠進行活體測試，將 DZ 塗抹在小鼠皮膚上，分析其美白成效。實驗結果顯示，小鼠在每天兩次塗抹 DZ 連續兩週之後，就出現顯著的皮膚美白效果，其美白效果與醫療上常用來降低皮膚色素沉澱的藥物對苯二酚相當接近。

「皮膚黑色素生成的原理相關知識已經非常成熟，因此皮膚美白劑的開發不斷有新的發現。」

在分享皮膚美白成分的未來趨勢時，張德生教授以應用於癌症上的「標靶治療」舉例，説明新型皮膚美白劑也可以採取相同策略。如果將新型皮膚美白劑類比於癌症藥物，則 TYR 就是如癌細胞般的標靶，美白劑將針對這個目標標靶進行裂解，達到黑色素生成抑制效果。

他表示，目前新的皮膚美白劑在美白强度上更為强效，未來值得繼續探究的方向，其實不局限於新型、强效的新藥開發，而是如何發展出更貼合消費者需求的應用。

一、 皮膚的黑色素是由黑色素細胞（Melanocyte）所製造，而製造黑色素的過程，被稱為黑色素生成（Melanogenesis）。

二、 異黃酮化合物泛指一種由植物產生的類似雌激素的物質，主要由豆科植物所分泌，具有抗氧化、抗癌、抗菌和抗發炎特性，而在生技領域被廣泛探討與研究。

三、 為二十種常見的胺基酸之一，是人體無法自行合成的必需胺基酸。