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非戰之罪–腦袋裡長肺癌

106/03/01 瀏覽次數 1470
請小心!腦裡也有不叫腦瘤的癌細胞!為何腦裡的腫瘤,最後病理切片檢查發現是肺癌細胞?
 
根據臨床的統計,除了原發的腦瘤以外,腦內腫瘤最大的來源竟是肺癌轉移而來,其次為乳癌及黑色素瘤。發生肺癌腦轉移的病人數量是腦瘤病人的十倍!末期肺癌病人約有20-50%會併發腦轉移,一旦癌細胞轉移至腦裡,約只剩2-6個月壽命。因此研究癌細胞到底如何轉移,一直都是重要的課題。更何況,腦部本來就是一個極為重要的中樞地帶,受到了極為森嚴的血腦障壁保護著。由於這層屏障,讓我們大幅地免於感染或毒素等所造成的嚴重腦炎,甚至很多的藥物亦無法進入腦內,如此才能維護中樞神經功能。在一般情形之下,就連血管內的免疫細胞也不會任意地穿透此一重要屏障。那為何癌細胞還是跑到了腦內呢?

從細胞角度來看,不是所有的癌細胞都能輕易地"遠離家鄉"。它必須具備許多特殊能力才能突破四大關卡,在異鄉生長。首先,癌細胞得有"鑽血管"的武器,才能進入血管裡。接著還得想辦法活著,因為除了血癌,一般的癌細胞不容易在漂浮的狀態下生存,且癌細胞週遭都是免疫細胞,血液裡又佈滿了免疫抗體,可謂強敵環伺,步步危機。若癌細胞想脫離血管環境,找個舒服的地方居住,就還得具備再度鑽出血管的能力。最後要有本事能適應異鄉的困苦環境,能夠落地生根。但血管內的癌細胞要突破的可是戒備森嚴的"血腦障壁"呢!有那麼簡單嗎?

 近十年來,膜蛋白ADAM9一直被認為是肺癌細胞能夠轉移到腦裡的一個關鍵蛋白酶。當它的表現量增多時,會讓不具轉移力的肺癌細胞變成容易轉移到腦的兇猛殺手,可能是透過癌細胞與腦血管壁的結合增加所致。但箇中的原因,尚欠缺一些更縝密的連結。筆者最近發表於2014年癌症研究國際期刊(Cancer Research)的研究發現,ADAM9蛋白會增強另一個tPA蛋白酶的活性,切割並活化另一個膜蛋白CDCP1。肺癌細胞一旦具有此活化態的CDCP1,便可增加在血管裡存活的機會。此外,研究人員將這些基因分別抑制後的肺癌細胞植入老鼠體內。觀察到的結果證實,不論抑制ADAM9、CDCP1或tPA基因,皆大幅的延長了老鼠的存活時間。在亞洲地區,肺癌病人的腫瘤若同時高表現ADAM9及CDCP1時,相較於ADAM9及CDCP1皆低表現量的病人而言,其存活時間較短且風險因子增加約六倍之高。然而此現象對美洲地區的肺癌病人而言較不明顯,風險因子僅增加約兩倍。因此,研究人員預估可運用於檢測早期腫瘤檢體中這些蛋白表現量,作為預後判別指標。然而要推展至實際臨床應用,仍需大規模的臨床檢體驗證。

 研究人員推論ADAM9藉由tPA來活化CDCP1的功能,讓癌細胞可以在血管裡活著。過了這個關卡,一旦癌細胞沿著血液循環到達腦部區域時,就有機會往腦內轉移。研究證明ADAM9與CDCP1有協同作用,增加肺癌細胞存活及轉移的能力。未來研究人員將選定ADAM9及CDCP1當作標的物進行藥物開發,期待能降低肺癌細胞的轉移力。由於突破血腦障壁不是一件容易的事情,雖然tPA已知能改變血腦障壁的通透性,有機會讓癌細胞穿透血腦障壁進入腦內,但筆者認為詳細機轉可能更為複雜,需要更多的實驗及專家一起共同研究,解開謎團。

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