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我會忘了我自己嗎？–由熱帶雨林箭毒蛙到阿茲海默藥物開發

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李瑜章｜嘉義大學應用化學系教授

李教授的研究成果相當豐碩，他的團隊利用箭毒蛙生物鹼開發抗阿茲海默症藥物，傑出的研究成果發表在指標性的歐洲期刊。李教授在演講中將會介紹這項全球關注的疾病，在應用化學領域的最新進展。他說：阿茲海默症除了與環境和基因有關外，也反應了近代醫療進步下的人口高齡化問題。以臺灣為例，目前約每100人中即有1人是失智者，成為個體家庭與整體社會沈重的負擔。

李教授說：自然界提供許多重要天然物，可以讓人類對抗各種疾病；例如太平洋紫杉醇與源自土壤細菌的卡奇黴素，在對抗癌症上的使用。對於阿茲海默症的患者，在生活上的改善之一，就是短期記憶的維持，因此一序列具有乙醯膽鹼酶抑制（AChEI）特性的藥物，被開發於增進短期記憶，這個過程十分有趣，使用了中南美洲箭毒蛙的生物鹼，這是當地印地安原住民在狩獵時使用的東西！李教授將就中南美洲箭毒蛙的分布和種類，以及其皮膚分泌的生物鹼種類做介紹，同時講述如何利用化學合成得到此類稀有生物鹼，以及後續如何開發阿茲海默症的藥物。

阿茲海默症，一種令人聞之色變的疾病；雨林箭毒蛙，一個神秘美麗的物種。當聞之色變的疾病遇上美麗的物種時會激盪出什麼火花？11月27日晚間的第四場秋季展望演講，由嘉義大學應用化學系的李瑜章教授擔綱，李教授以「我會忘了我自己嗎？─由熱帶雨林箭毒蛙到阿茲海默藥物開發」為題，再次向我們證明自然萬物的精密巧思。

說到阿茲海默症，歷史上最有名的患者就屬美國雷根總統，在他任期的尾聲，許多令人費解的言行其實都是這種症狀的發生。從病理學上分析，阿茲海默症患者的大腦切片在顯微鏡下可以看到兩種症狀─「神經斑塊」（ß-類澱粉蛋白累積）與「神經纖維糾結」（tau-蛋白累積）的現象。而這病理上的差異也是區分「老化」與阿茲海默症的重要依據。

阿茲海默症會使患者在語言與情緒控制上出現障礙。最初的兩年可能會忘了行程，慢慢地無法打理生活上穿衣、梳洗等大小事，最後會對事物失去興趣，並且喪失吃飯、走路等基本生理技能。根據研究統計，到2025年時，（全球）患有阿茲海默症的人口可能會達三千四百萬人。這樣龐大數量的患者，對家屬與社會都是嚴重的負擔。

雖然科學家苦心探索阿茲海默症的治本方法，但近年來改善短期記憶的治標發現，已經為阿茲海默症患者帶來一道曙光。乙醯膽鹼在突觸的循環對記憶的影響扮演舉足輕重的角色，阿茲海默症患者因為ß–類澱粉蛋白的作用，讓乙醯膽鹼遭到水解，降低突觸間的循環，使短期記憶能力下降。於是為了使突觸間的乙醯膽鹼不被水解，科學家找到「乙醯膽鹼酶抑制劑」，藉由降低乙醯膽鹼被水解的可能，來提高阿茲海默症患者短期記憶的能力。

有趣的是，李教授提到，目前發現的乙醯膽鹼水解抑制劑，其成分都含有氮，就像咖啡因、尼古丁等，而這些含氮的生物鹼，其實都是從天然物質中萃取發現的藥物。「大自然就是我們最好的藥房」，他舉重要的抗生素為例，其中的四環黴素與萬古黴素都是從天然中獲得；另外，像是紅豆杉醇（一種由紅豆杉葉中萃取的物質）擁有抑制有絲分裂的去聚合酶，它能讓增生的癌細胞死亡，達到抗癌的效果；其他像是剛獲得諾貝爾獎生理醫學獎肯定的大陸學者屠呦呦，就是由中草藥中提煉出青蒿素當做抗瘧疾藥物。

其實「從自然中採藥」的案例真的不勝枚舉。熱帶雨林箭毒蛙是一個奧妙的例子：箭毒蛙的的毒其實是一種生物鹼，牠藉由食用雨林中各種螞蟻與甲蟲，並累積其中的毒素，轉移到自身的皮膚表層上，目的是達到抗菌與驅敵的效果。由於這種集萬毒於一身的做法，使箭毒蛙成為雨林中最毒的生物。但俗話說的好：「藥就是毒，毒就是藥」，科學家利用有機化學的技術，成功合成箭毒蛙生物鹼，再從箭毒蛙生物鹼的百毒中提煉出能對抗阿茲海默症的有效成分，為阿茲海默症藥物開發之途，點亮一盞新的明燈。

「Accidental discoveries are common, one might say that it's almost the rule in chemistry」。最後李教授鼓勵大家在做研究時要好好把握實驗中的「Serendipity（意外收穫）」，因為那些意外的發現常常都是解開萬古之謎的敲門磚。

資料來源

類澱粉蛋白(7) 阿茲海默症(26) 失智(14)

我會忘了我自己嗎？–由熱帶雨林箭毒蛙到阿茲海默藥物開發

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