基因篩檢面面觀：遺傳疾病與基因篩檢
93/06/08
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胡務亮｜
臺灣大學醫學院附設醫院基因醫學部臨床遺傳諮詢組
基因
人的生命起始於細胞核，細胞核中的遺傳物質存在於染色體中。如果用電子顯微鏡把染色體放大，就可看到我們的基因是纏繞在上面的，然而不是所有的基因都有作用，有一些是有作用的且呈一段段的片段存在。
組成基因的DNA是簡單的分子，但這些密碼會形成很複雜且在身體中發揮功能的蛋白質，從DNA會變成RNA，RNA再經過剪接，變成最後可表現蛋白質的RNA，蛋白質可能還要經過一些處理，才會變成有用的東西。整個過程中，任何程序如果出錯，就會產生疾病，譬如有些基因產生缺損，造成蛋白質序列改變，進而其功能產生變化。因此基因的重要性，在於它會製造具有功能的蛋白質，如果產生的影響是看得到的就稱做「性狀」。基因會控制性狀，稱作單基因的遺傳。當然，現象不是如此地單純。
基因與疾病
在談遺傳疾病時，可以從多個層次來說明其與基因間的關係。剛剛提到基因包在染色體內，染色體若不能夠維持正常狀態就會產生一些疾病；譬如我們知道的唐氏症，可用肉眼看到其染色體改變，有一大部分的基因多了或少了。有些肉眼看不見，但是對基因本身而言卻喪失了一些功能，海洋性貧血就是很好的例子。
人體的血紅素是由α、β兩種組成，有一些人的α基因有缺損，也有一些人的β基因有缺損，若是父母親雙方各帶有一相同的缺陷基因，就會產生地中海型貧血。有時基因的變化不是基因缺損，只要有一個含氮鹼基的變化，譬如Ｇ變成Ｔ或Ａ變成Ｇ，就會引起血球抗氧化能力的不足，當吃到蠶豆或藥時，會引起抗氧化能力的不足，發生蠶豆症，我們體內有3 × 109個含氮鹼基，壞掉一個就會產生這樣的疾病。這些都是很清楚的單基因性狀，稱為單基因的遺傳疾病。
腫瘤基因
很多疾病都與基因有關，最受到關切的問題就是腫瘤。什麼是腫瘤基因？腫瘤基因大部分是一些生長因子，我們細胞長或不長受到這些生長因子的控制，當生長因子的基因壞掉時，這個細胞就會過度生長，形成腫瘤。有生長的力量相對地就有不生長的力量，以腫瘤這種疾病來說稱為「腫瘤抑制基因」，當過度生長時，就會控制生長的速度，若這種基因壞掉也會產生腫瘤，但不是一個基因壞掉就會產生腫瘤，必須好幾個基因都壞了才會有惡性腫瘤的產生。當然，如果遺傳下來全身有某個基因是壞掉的，我們會說這個人產生腫瘤的機率較高，但是高到多少還會牽涉到別的基因，其中有些基因的變化是後天的。
假設大腸癌要兩個基因壞掉才能形成，一個是遺傳，另一個是因為吃了太多煙醺食物，使致癌物質攻擊人體DNA，讓DNA產生變化，這是後天的變化。也就是說，除了基因本身的因子之外，還有其他的因子加起來，才會生這樣的疾病，單獨有一個因子不代表一定會得這個疾病，只是得病機率會增高。因此基因與疾病的關係有很直接的，也有不是那麼直接，僅僅是相關的。
遺傳方式
單基因的遺傳比較簡單，譬如我們知道捲舌頭是顯性的遺傳，如果父母親有的話小孩就會有；有一些是隱性的，雖然父母親都帶有這樣的基因，只要有另一個好的基因存在就不會顯現出來，當他的小孩具有兩個都是不正常基因的時候才會顯現出來。單基因遺傳疾病有蠶豆症，還有染色體的問題像唐氏症；多因子遺傳疾病像腫瘤，還有糖尿病、高血壓、甚至老人痴呆症等。
接著談到體細胞遺傳。腫瘤就是一種體細胞遺傳，可能發生在手或腳的細胞中。但談遺傳疾病時指的是形成人的精子與卵子細胞。什麼是特殊的遺傳形式？有一個東西叫粒腺體，它的遺傳與引起疾病就十分的不同，每個細胞中都有很多的粒腺體，每個粒腺體中也有各自不同的基因在其中，在形成一個個體時，只有卵子帶有粒腺體，精子只貢獻細胞核，這樣造成的後果就是一種特別的遺傳，只有媽媽才會把疾病遺傳下去，爸爸不會遺傳，是一種母系的遺傳。這樣遺傳的機會就非常的高了，因為卵子內帶有很多的粒腺體，可能一半是壞的，當細胞分裂時很有可能兩個細胞都拿到了一些不正常的粒腺體。
最後關於多因子遺傳，現在大家開始慢慢知道了。如果用機率的觀念來說明，就是假設有一個性狀，在一般情形下如果超過一個門檻就會得病，一群人中只有約百分之一有這樣的問題，但當你有某一種或兩種的基因缺陷時，跟一般人比起來，超出門檻的機率就會高一些。例如先天性心臟病，一般人可能一百個裡面有一個，但如果你有先天性心臟病，你的小孩可能有百分之十的機率得到，風險會提高。當我們不是很了解多因子的疾病時，就用這樣的觀念去估算提高的風險，這跟我們在實際上觀察到的結果有某種程度的吻合。
基因檢測
如果是單一性遺傳疾病，例如侏儒症，就可經由實驗室去找那個基因。其實大部分侏儒的父母親都是正常的，百分之八十來自於突變，不是遺傳來的。但我們知道得很清楚，侏儒症就是某個基因的某一個地方從Ｇ變成Ａ，因此我們可以設計一種方法去檢測這種基因。剛好有一種酵素是專門切割DNA的，所以對這個酵素來說，不同的序列它有的切、有的不切，看它切或不切就知道這個病人有病或沒病。再舉一個在醫院常見的例子，叫肝醣儲積症，因為肝醣不能分解，所以體內缺醣造成病患長得不好，矮矮的、肚子大大的、有高血脂、高尿酸，是一個隱性的遺傳。這個基因就是負責轉換肝醣成為葡萄醣的最後一個步驟，如果這個基因突變不能進行這個步驟，就會造成疾病。
其實每個基因長的樣子都差不多一樣，在臺灣有一些很常見的突變，如果分析兩個最常見的突變，就是檢驗兩個含氮鹼基，就可以將大約百分之七十的病人辨認出來。我們也可以用這種做法去檢驗媽媽肚子裡的胎兒，從基因方面知道他是否有病。
杭廷頓氏舞蹈症
杭廷頓氏舞蹈症（Huntington's disease）也是一個單基因的遺傳疾病，但是有一點複雜，不是檢驗方法複雜，而是在於如何去面對這個疾病。它是一種顯性的遺傳疾病，會一代傳一代，而且因為發病得晚，所以會影響到生育。不管是40還是50歲發病，剛開始的時候可能只是輕微情緒不太好，但是到後來會產生所謂的杭廷頓氏舞蹈症。通常病程大約是15年左右，最後整個腦部都會退化，變得像植物人一樣無法醫療。從基因的觀點而言，這個疾病其實是很簡單的，在基因的前端，有一個CAG（三核苷酸）序列，正常人大概有29個重覆，但病人大概是增加至36個重覆，最高可以到120。如果基因的前端產生這種變化的話，就是一種疾病，會引起一些腦部的變化。
在實驗室裡，比較舊的做法就是，我們一樣去做基因序列的PCR（聚合酶連鎖反應技術）篩檢，把每個基因分離出來，做完PCR篩檢之後，用解析度比較高的分析凝膠來做進一步的處理，當發現有些訊號特別高的時候，就可能是病症。也可以在PCR處理之後，用比較簡單的方法來檢驗，大部分的時候也可以很明顯地檢驗出來。所以大家可以感覺得到，這種分析對實驗室來說並不是多麼困難。現在，在PCR處理後，樣品送到自動化的儀器裡面，它就會告訴你這個病人哪裡不正常，這些人我們都可以看到他們是有杭廷頓氏舞蹈症。
問題是對於我們無法治療的東西，為什麼要去看，在臨床的操作上，我們現在注意到的是，受試者是否真的能夠了解這件事，他的精神與情緒上是否很穩定。目前大家所採取的做法就是，先經由心理師診斷，確定沒有心理方面的問題之後再進行。這樣的診斷杭廷頓氏舞蹈症不只是對病人而已，而是對病人的整個家庭會有非常大的衝擊，譬如對於配偶，還有小孩子該怎麼辦？要不要讓他們知道？對他有好處還是壞處等，很多的事情需要討論。
疾病篩檢
我們接著探討新生兒篩檢。基因可以被篩檢，大部分是針對危險因子進行篩檢。所謂篩檢，指的是還沒有發病前就先做檢查，而當病人發病後由醫師檢查則是診斷，檢查一個小孩有沒有這種疾病基因就是一種篩檢。除了剛剛提到的一些單基因的疾病外，我們現在知道很多基因跟腫瘤、腦部退化有關係，跟高血壓、心臟病有關係；這些疾病其實都是多因子、多基因的遺傳疾病。必須強調的是，有一個病變基因不代表你會發病，而是代表你的危險性比較高，因此我們稱這些是危險因子，這些危險因子已經到了基因的階段，所以任何時間，不論是大人或小孩都可以去檢測它，因此狀況就變得蠻複雜的。
什麼是危險因子？以老人痴呆症為例，如果某人身上擁有叫做apoE（載體蛋白Ｅ）脂蛋白的基因型有異常時，60歲以後會得到這種病的機率是蠻高的，也就是說，這種人活到80歲時，其中有40％會產生老人痴呆，但是正常人如果沒有這樣的基因的話，大概只有5％的比率會產生痴呆，這就是一種危險因子的概念。但是這種檢查可能還不是很成熟的，也就是說它會增加你的危險性。但是如果一個人的腦袋有點問題，他到底是得到杭廷頓氏症還是老人痴呆，你可不可以用這個基因來做檢測？答案是不可以，因為正常人也有帶這基因的，但尚未發病而已，而帶病的人也不一定有這個基因，其間的因果關係不是那麼強烈。
最近大家討論非常多的是乳癌基因，目前了解比較多的乳癌基因有兩個，就是BRACA1和BRACA2。如果你帶有任何一個基因且產生突變，你這一輩子有40～70％的機會得乳癌，而這一輩子除了乳癌之外得到卵巢癌的機會也會提高。所以不是現在去檢測就有40％的機會有癌症，而是說活到老死，譬如你可再活40年的話，每年會有1％的機會得到乳癌。這的確是一個滿高的風險，我們這邊的資料是猶太人的，猶太人是已知帶原BRACA基因最高的人種，大概每40個就有一個帶有這樣的基因，我們知道帶有這基因的得病機率比較高，但不帶有這個基因，是不是就沒有風險？
就他們的人口而言，這個疾病的風險大約是十分之一，也就是說，即使你都沒有這個基因，你這一輩子仍有10％的機會得到這個疾病。所以有這個基因是從10％的機率提高到40～70％的機率，當然是一個很明顯的風險，但值得強調的是沒有這個基因不代表沒有這個風險，沒有apoE也不代表不會得到老人癡呆，這是一個很重要的觀念。今天檢查時，不是說沒有這個基因就可以高枕無憂，如果有一個很好的辦法來解決增高的風險當然是很好，問題是以乳癌來說，目前還沒有一個很好的辦法在知道帶有這個基因之後可加以防止。
胚胎篩檢
另一個話題就是胚胎的篩檢，其實就是檢查基因，所不同之處只是差在DNA是從哪裡來的，要怎麼樣做一個生殖細胞的篩檢？精子沒辦法做但卵子可以做，因為卵子要形成的時候是從卵子細胞形成減數分裂，減數分裂是分裂兩次，所以理論上形成四顆細胞。但事實上並沒有形成四個細胞，它把大部分的細胞質都供應給一個細胞，只有一個很大，其他都是小小的在它旁邊。但是旁邊兩顆小的都是來自於同一顆，因此他們的基因其實是一樣的，所以今天在做人工生殖取卵的時候，可以把這個集體吸下來去做基因分析，就可以知道這個卵子的基因形式是怎樣，所以這是植入前的DNA診斷，即受孕前的基因診斷。
受孕之後，用一個細胞的細胞核，或是一個體細胞的細胞核，就可以分裂。當它分裂到尚未很成熟的階段，或稱為非常早期的胚胎，這時取走一個細胞也無妨，所以就用所取走的細胞分析它的基因型是男是女、聰不聰明、漂不漂亮，若很滿意才送到子宮去，形成一個胚胎。用的技術都是一樣的，只是應用的時段不一樣，但是會引起什麼樣的問題，這是大家必須要去思考的。
附錄：名詞解釋
去氧核醣核酸（DNA） DNA是一條很長的雙鍊分子。很密集地纏繞在染色體中。上面有四種含氮的鹼基，簡稱為氮基。分別縮寫成A、T、G、C。它們在DNA雙鍊分子中
間，以A－T與G－C的方式排列在其上，因而形成遺傳密碼。
蛋白質的合成 DNA是一呈現雙股螺旋結構的物質，存在於生物體內，由一個一個的去氧核醣核酸所構成，而DNA會行轉錄作用產生訊息RNA（mRNA），mRNA會再經由轉譯作用產生一胺基酸鏈，再經折疊作用及修飾的工作形成具有功能的蛋白質。
藍眼寶寶 瓦登伯格症候群（Waardenburg syndrome）是一種遺傳疾病，症狀不會全部都有或者症狀不一定都很明顯，有的有藍眼珠且併有聽障；有的只有藍眼珠。如果藍眼珠、聽障又併有先天性巨結腸症時，則屬於隱性遺傳，其再發率相當的高，因此如能儘早發現與治療，可給予病兒較好的成長與發展。目前基因的檢查已能做正確診斷，對於這些病兒家庭有很大的幫助，可預防下一代相同疾病的發生。
杭廷頓氏舞蹈症（Huntington's Disease） 是一種體染色體顯性遺傳所造成的腦部退化疾病。起因於第四對染色體內Huntingtin基因的CAG三核甘酸重複序列異常擴張，導致基因產物異常。會造成杭廷頓氏舞蹈症的原因是腦細胞的神經原持續退化，與柏金森氏症不同的地方在於，發生在腦部另一區域組織退化，同樣造成神經系統部分區域訊息傳遞嚴重功能不全，使得運動等神經功能一直處於興奮狀態而無法被抑制，因此產生會不自主運動、臉部輕微的抽慉、無來由的坐立不安對於運動缺乏整合協調性。隨著病情的惡化顫抖、抽慉之症狀日益嚴重。 口齒不清、吞嚥困難、失禁、及記憶力消失等症狀；由於患者通常最明症狀就是四肢不自主晃動，所以才被稱為「舞蹈症」（chorea）。這種退化會造成不能控制的運動，失去智能，及情緒上的困擾，特別是影響到控制協調動作神經節時。在神經節內，杭廷頓氏舞蹈症會針對腦皮層神經原，特別是尾狀核特定攻擊。也會影響到控制思想，領悟力及記憶的腦部外層表面。發病後腦室增大，特別是在大腦中間的蝴蝶形狀區域，明顯增大。（http://www.genes-at-taiwan.com.tw/genehelp/database/case/record_7.htm）
生物晶片 生物晶片可用於基因或者疾病篩檢，其基本原理是在面積不大的基片表面上，有序地點陣排列固定在一定位置的可尋址的識別分子，如抗體或抗原等。識別分子與相應分子的結合或反應在相同的條件下進行。反應結果以螢光、化學發光或顯色等指示，然後用精密的掃描器或CCD攝影技術記錄，經計算機軟體分析，綜合成可讀的資訊。
