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奈米科技與生物醫學：神奇的奈米煉丹術

97/11/10 41203

周志謂｜中國醫藥大學藥用化妝品學系

古代的煉丹術

自古以來，人們都在追求能使身體百毒不侵及長生不老的方法。在中國，最早的方式可能以找尋天然的仙藥為主，再轉而「煉丹」，希望能藉由人為的方式製得神丹，以達到治病或益壽延年的目的。在長久的煉製試驗過程中，除了累積許多有關物質變化的經驗外，也製得多種當時所謂的「靈丹妙藥」。

「煉丹」的主要工作在進行天然物間變化的試驗，目的是希望藉由物質的轉化煉成藥物，人吃了以後可以去病延年，甚至長生不老。

現代的煉丹術

時光轉換至現代，人們為了治療各種疾病並解除病痛，進而尋求藥學、材料、化學等科學方法，來製造出所謂的「現代靈丹妙藥」，以達到藥到病除，同時能延長壽命的目的。21 世紀稱為奈米科技時代，當然，許多人就希望能藉由奈米技術來煉製丹藥。

何謂奈米技術？簡單來說，就是應用任何方法，像是物理切割、化學合成等，控制物品的結構、形狀，同時達到奈米尺寸的技術。奈米技術屬於跨領域的科技，因此它的應用領域涵蓋各項產業，包括化學、能源、機械、電子、生物、醫療、製藥、美容等。

奈米技術在生醫領域的應用，一直被視為是奈米技術最具潛力的應用方向之一。把奈米技術與生物技術結合，利用分子層次的操控技術，應用在生物體上解決生物學的相關問題，便稱為奈米生物技術。在醫藥衛生領域中，奈米生物技術有廣泛的應用和明確的產業化前景，特別是在藥物奈米化、奈米藥物載體、奈米生物感測器、成像技術、微型智慧化醫療器械等。它也會在疾病診斷、醫療和衛生保健方面，發揮重要的作用。

把奈米生物技術應用在人類疾病的預防與治療上，也可稱為奈米醫學。它必須結合許多領域，包括生物、化學、物理、化學工程、機械工程、材料科學、臨床醫學等。雖然目前尚在起步階段，但是可以預期的是，奈米醫學在 21 世紀將為醫學科學帶來巨大的影響。

在初期，奈米醫學致力於改善現有各項醫療及診斷技術。近年來，藉由奈米科技的原子與分子操控技術，人們也可以把單一元件組成具多機能的套件。因此，奈米醫學可以定義成「把奈米大小的材料、設計或技術運用到疾病的診斷與治療上的一門新興科學。」

神奇奈米藥物

由於許多傳統的藥物製劑都屬於「傾瀉（dump release）系統」，在用藥後，很快就被人體吸收，造成血液中藥物的濃度過高。更因為人體的代謝作用，藥物只能維持較短的時間，使得血液中或組織內的藥物濃度產生極大的變化。如此一來，病人不僅得不到較好的療效，更可能因此產生副作用。這些現象導致藥物不能如我們所預期的，在特定時間與特定地點發生作用。

藥物控制釋放技術是從 60 年代才開始發展起來的，經過近半世紀之後，無論在方法上或劑型上都有了很大的進展。尤其是近 10 年來，隨著奈米技術的發展，藥物控制釋放也迅速發展，並已成為最熱門的研究領域之一。所有藥物控制釋放的研究和應用的目標，都是提高藥物的療效、降低和減少藥物的毒副作用、減少給藥次數等，進而減少病患的痛苦。

「藥物控制釋放系統」是藉由物理或化學方法，改變製劑結構，使藥物在預定時間依照劑型設計維持特定的釋放速率，把藥物釋放在特定器官與組織中，並使藥物能在體內有較長的時間維持在有效濃度範圍內。它通常利用天然或合成的高分子做為藥物的載體。一個設計良好的藥物控制釋放系統，可以讓過去不易達成的醫療方法，變成一項輕而易舉的事。

奈米技術在藥學領域中有廣泛的應用前景。藥物經過奈米化處理後，可以提高它的生物利用度及製劑的均勻性、分散性及吸收性。奈米藥物傳遞的應用，可以使不溶性藥物溶於水，或者提供藥物不同的給藥途徑，或產生改變藥物的吸收、分布、代謝、排泄等動力學特性的效果，甚至達到緩釋傳輸與標定性傳輸的釋放功能。

由於奈米技術在物理、化學等各項性能上所提供的諸多優越性，在促進藥物吸收、建立新型的藥物控制系統、改善藥物的輸送、替代病毒載體和輔助藥物上設計，都為新型藥物和載體的開發提供了新穎的技術，並且可以解決傳統藥物和技術無法解決的難題。藥物與適當的奈米載體結合，可以依照治療的需求在特定部位控制釋放藥物。奈米載體以它的小尺寸和表面積效應為藥物控制釋放的研究，提供了一種新的方法。

目前，美國、日本、德國等國家都已經把奈米生物技術定為21世紀的科研優先項目。德國在 2001 年起的 6 年內投入 1 億馬克，計畫的重點是研製出能用在診療上，摧毀腫瘤細胞的奈米導彈，以及可以儲存數據的微型記憶體。利用這項技術可以進一步開發出微型生物感測器，用在診斷受到感染的人體血液中的抗體形成，以便治療癌症和各種心血管疾病。因此，運用奈米生物技術於藥物釋放、治療及診斷上，已經是全球的熱門趨勢。

在現階段，奈米藥物載體系統在藥學中的應用，主要在改善難溶藥物的口服吸收，延長藥物的體內半衰期，以及靶向和定位釋放藥物幾個方面。

整體而言，奈米藥物載體的優勢可以歸類成以下幾點。

提高藥物的生物利用度　奈米載體具有奈米的尺度，是比體細胞還小的藥物載體，因此能夠以流體的形式給藥。毛細血管的直徑大約是數微米，奈米藥物載體可以輕而易舉地進入毛細血管，在血液循環系統中自由流動。甚至還可以透過胞飲的方式進入細胞中，進而提高生物利用度。

提高水溶性不佳藥物的溶解度　奈米藥物載體的高比表面積，可以提高水溶性不佳的藥物在奈米載體中的溶解度，解決無法藉由傳統方法製備成製劑的難題。

減緩用藥次數　對於半衰期短的藥物，病人可能需要每天重複用藥。但是，奈米緩釋藥物載體能大幅延長藥物的半衰期。這樣一來，可以解決許多需長期用藥治療的病人頻繁用藥問題，尤其是高血壓、糖尿病等的用藥問題。

提供易水解藥物的保護性　胜肽類、蛋白質類、酶類及某些抗生素類藥物口服後，容易被胃酸及胃腸道消化酶分解，因此，只能藉由注射給藥。這樣一來，它們的使用就受到了很大的限制，而奈米藥物可能從根本解決這一問題。

更準確地針對特定組織或器官定位給藥　奈米載體經過特殊處理後，還可以製備成標靶定位系統，更準確地針對特定組織或器官定位給藥，減少藥物的不良反應。許多有良好藥理作用的藥物在進入人體後，往往無法到達治療部位，或者在治療部位的濃度遠低於它的血藥濃度，使得這一類藥物產生嚴重的副作用，應用也受到限制。把藥物製成奈米製劑，像是磁性奈米藥物載體，更容易達成標靶定位給藥，進而減少藥物的毒性副作用。

消除特殊生物屏障對藥物作用的限制　人體內有許多保護人體不受損害的天然生物屏障，例如血腦屏障、血眼屏障、細胞生物膜屏障等。在治療某些目前不得不進行手術的疾病中，使用奈米藥物載體傳遞藥物，可以避免以手術方式治療而減輕患者的痛苦。

奈米導向定位系統

現代的高科技導引飛彈武器都具有不被敵方雷達偵測到的隱形功能，可以大量地搭載各式各樣的武器，還能夠精準定點地攻擊目標，並予以摧毀。奈米藥物載體系統就像是現代的高科技武器，在體內必須能達到隱形的效果，以避免體內的衛兵－免疫系統發現而被消滅，同時還能把各式各樣的藥物裝載在載體系統內。此外，奈米藥物載體系統也可以結合導航系統，控制藥物在特定的部位以特定的速率釋放。

奈米藥物載體經過靜脈注射進入血液循環後，可能很快地被人體清除代謝掉，不能到達要產生效應的器官或組織發揮作用。因此，如何延長奈米載體在血液循環中的流通時間，以及增加奈米藥物載體對特定部位的定位性，都是設計奈米藥物控制系統需要考慮的重要因素。

影響奈米載體在血液循環中的流通時間及靶向性的主要因素有 3 個。

網狀內皮系統的清除作用　除了粒細胞外的吞噬細胞，血液內的單核細胞，以及骨髓和淋巴器官內的網狀細胞和內皮細胞，可以共同歸納為一個系統，稱為網狀內皮系統。當微粒進入血液循環後，可能很快地被血液中的單核細胞或巨噬細胞吞噬，被清除或者被網狀內皮系統吸收，因而主要分布在肝、脾和肺部。這種效應正是奈米載體的被動靶向之一。此外，也可以藉由奈米載體的表面親水性修飾，使得奈米載體對網狀內皮系統的清除作用產生遮蔽效應，減少被清除的機率，進而增加在血液中循環的時間。

體內毛細血管床的濾過作用　奈米載體的尺寸必須適中，以確保進入血液循環後，不會因為簡單的排阻作用而被清除，或者造成毛細血管的堵塞。因此，要使奈米載體在血液循環中的流通時間增加，必須控制載體的大小範圍。也可以藉由控制載體的大小，使得載體在不同部位產生滯留效應，而達到定位釋放的作用。這種效應是奈米載體的另一種被動靶向。

奈米載體與特定細胞表面受體的專一性　把具有與特定細胞表面受體專一性結合的抗體，修飾在載體表面，使得載體能搜尋特定細胞並與它結合，進而達到靶向定位的功能。這一種效應就是奈米載體的主動靶向之一。這一種技術就如同現代科技武器中的雷達導向定位飛彈，可以藉由主動雷達導引，鎖定目標物進行摧毀攻擊。由於它具有對特定細胞的導引靶向性，因此也可以應用在病變組織細胞的診斷上。

奈米藥物載體系統

近年來，在奈米藥物載體系統的研究中，由於考慮載體對藥物的包覆率、藥物在載體內的安定性、載體的生物相容性、生產成本等因素，產生許多不同的載體系統。這些常見的載體系統，有奈米微粒、微脂粒（脂質體）、固態脂質奈米微粒、奈米懸浮粒子、磁性奈米粒子等。奈米載體也可以製備成不同給藥途徑的劑型，例如口服劑型、靜脈注射劑型、皮下及肌肉注射劑型、經皮傳遞劑型等。

理想的奈米載體應該具備以下的性質：較高的載藥量；較高的藥物包覆率；簡便的製備及純化方法，並且容易放大到工業化的生產；載藥材料可以被生物降解，毒性較低，甚至沒有毒性；適當的粒徑與形狀；較長的體內循環時間。

延長奈米載體在體內的循環時間，能使所載的藥物在特定部位的濃度增大，並使作用的時間延長。這樣一來，藥物更能發揮在全身治療或診斷上，藥物在病灶部位的療效也大大地提高。例如，腫瘤等病變部位處於一種滲漏狀態的上皮細胞上，由於奈米粒子在體內的長效循環，它所裝載的藥物進入腫瘤等病變部位的機會將增多。因此，長效循環的奈米粒子降低了藥物對網狀內皮系統的靶向性，實際上卻增加了對病變部位的靶向性，得以明顯改善療效。

依據藥物性質和製備方法的不同，可以把奈米藥物載體分為以下幾類。

奈米微粒　把藥物與天然或人工合成高分子結合，再製備成小於 1 微米的顆粒，便構成載藥的奈米微粒。

以高分子做為奈米藥物載體的最大優勢，在於可以合成各式各樣的共聚合物，因此可以有不同的選擇。也因為表面有不同的官能基，可以進行各種修飾及加工而滿足所需。例如，利用聚乳酸、聚乳酸－甘醇酸、明膠等高分子材料製備而成的載體，除了可以用在包覆親水性藥物之外，也可以包覆疏水性藥物。根據材料性能的不同，適合用在不同的給藥途徑，像是靜脈注射的靶向作用、肌肉或皮下注射的緩釋作用。口服給藥也可以用非降解性材料來製備，這些材料包含乙基纖維素、丙烯酸樹脂等。

奈米脂質體　做為一種定向藥物控制釋放載體，脂質體越來越受到重視。它最早是指天然的脂類化合物在水中形成的雙層封閉球狀結構，目前主要是用人工合成的磷脂化合物來製備。

脂質體的直徑通常從幾十奈米到幾百微米，它的粒徑大小與給藥途徑和藥物釋放速率有關。按照脂質體的結構及粒徑，可以區分為單室脂質體、多室脂質體和含界面活性劑的脂質體。通常，奈米脂質體主要是單室脂質體，藥物溶液僅被一層磷脂雙分子層包封住。進一步的分類，可再細分為粒徑小於 200 奈米的小單室脂質體，和粒徑在 100 ~ 1000 奈米的大單室脂質體。目前的奈米脂質體，以前者居多。

奈米脂質體的應用非常廣泛，可以做為抗腫瘤藥物的載體、靶向網狀內皮系統的藥物載體、抗菌藥物的載體等。它適用的給藥途徑也非常多，可以用在靜脈注射、皮下和肌肉注射、口服給藥、眼部給藥、肺部給藥、經皮吸收給藥等。

固體脂類奈米顆粒　從某種意義上來說，固態脂類的奈米微粒整合了奈米微粒、脂質體等載體的優點，又可以避免它們的某些弱點。因此，對它的研究也逐漸成為奈米藥物載體研究的一個新興方向。

固體脂類奈米顆粒的製備，是只用熔融狀態的脂質，經由高壓均質等方法，製得奈米大小顆粒狀的脂類分散體。它的優點有：易於製備成控制釋放或靶向釋放的載體；載體材料本身沒有生物毒性，在製備過程中可以不使用有機溶劑，毒副作用小；能增加藥物的穩定性；可以包覆親水性或疏水性藥物；可以大量生產及滅菌處理。

然而，這一種載體也有一些問題，例如高壓均質會導致藥物的降解，載藥量低等。高壓均質法不適合處理一些對剪切力敏感的藥物，像是 DNA、白蛋白等。藥物與固體脂類奈米粒子的結合，是指把藥物分子定位在固態脂類的介質中。這種結合很可能改變固體脂類奈米顆粒的性質，例如大小分布、界面電位等。

奈米懸浮粒子　越來越多新開發出來的藥物，由於低溶解性的關係不能真正進入臨床應用。溶解性差的藥物的最主要問題，是生物利用度低及吸收性不穩定，不能製備成溶液使用在靜脈注射上。奈米懸浮粒子主要是把藥物研磨成非常細小的粉末，再藉由高壓均質方法使它均勻分散在界面活性劑溶液中，形成奈米大小的懸浮顆粒。

磁性奈米載藥微粒　藉由各種人工或天然材料，例如聚乙烯醇、聚丙烯酸脂、澱粉、藻酸鹽等，與像是四氧化三鐵等奈米磁性粒子構成一系列新型磁性奈米粒子。如此一來，可以藉由外加磁場的控制，把包覆藥物的磁性奈米粒子引導到特定部位逐步釋放藥物，以達到靶向治療的效果，並減少對其他組織器官的傷害。

奈米藥物控制釋放

奈米藥物控制釋放系統的優點，主要可以歸納如下。

　（1）能使藥物緩慢釋放，在血中的藥物濃度可以維持一定。因此，藥物在血中的濃度不會像傳統劑型般有很大的波動。
　（2）藉由特殊的劑型設計，把好幾個劑量合併製成產品。因此，這一類產品的使用頻率通常是一天一次或一天兩次。有些針劑甚至可以長達1個月才使用一次，相較於傳統劑型，可以減少用藥次數。
　（3）病人用藥的次數減少。因此，可以提高病人的順從性。
　（4）由於血中的濃度維持一定，加上病人的順從性比較好，相對地，也會減少副作用的產生。
　（5）控制藥物釋放的地點、時間與藥量，可以增加藥物的作用，使藥效更均勻，並且避免對正常組織器官的傷害。

資料來源

《科學發展》2008年11月，431期，16 ~ 23頁

藥物控制釋放(6) 糖尿病(74) 科發月刊(5210)

奈米科技與生物醫學：神奇的奈米煉丹術

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