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「更脆序列」–CRISPRs

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盧妍竹｜高雄市立空中大學大眾傳播學系

從細菌免疫到基因療法

CRISPRs是古細菌及細菌中的一種特殊序列，由24到48個鹼基對的重複序列組成，重複序列間有數個相鄰的間隔序列(spacer)，用來辨識外來的核酸，配合核酸酶，組成CRISPR系統，專一性剪切入侵的嗜菌體DNA或其他外來的核酸，並能抓取外來的核酸片段成為新的間隔序列，增加免疫的多樣性。此專一性與人類B細胞可對應外來抗原產生抗體相似，被認為是細菌的「後天免疫系統」。

此種防衛機制可用於增強產業用細菌對病毒的抵抗力，如：在乳製品業中增加乳酸菌對抗噬菌體的能力，或釀酒業用於酵母菌對抗製程中的病毒汙染，保持產品純度、風味及產量。

細菌有不同種類的間隔序列，類似噬菌體等病毒的序列，用於防禦外來核酸的入侵；有些間隔序列則和細菌本身的序列相似，可能參與本身基因的調控。近年來，許多研究者利用CRISPR系統會專一性剪切的特性，調控基因的表現。此技術只需合成一段特定的RNA，就可以修改目標序列，較傳統方法以複雜步驟合成蛋白質，再辨認及切除目標序列簡單且有效率，對基因改造有極大潛力。

到2013年間已有許多研究團隊利用CRISPR系統成功調控各種模式生物的基因表現，如：酵母菌、線蟲、斑馬魚、水稻、小麥、小鼠及哺乳動物細胞等，也將此技術用於建構小鼠的突變模式。

在2013年底，張鋒(Feng Zhang)與Eric Lander建置線上CRISPRs資料庫，增加此技術的使用方便性及普及性。另外，此技術也為基因療法帶來新希望：傳統的基因療法利用病毒載體將特定的基因送入細胞，只能表現所需的蛋白質，不能修復已損壞的基因；而CRISPR系統可修復特定位置的序列，有望徹底治療基因突變造成的遺傳性疾病，尤其是單基因突變造成的罕見遺傳性疾病，科學家已嘗試應用於小鼠模式及人類細胞中，2014年3月Hao Yin在成年小鼠模式中成功治療基因突變所引起的酪胺酸血症，2014年5月Gang Bao也在人類細胞中，成功修正了造成鐮刀型紅血球的突變，惟，欲應用於臨床治療，須杜絕此系統在非目標位置作用的可能性。如何精準控制此系統的切割位點，為現今亟需解決的問題。（本文由科技部補助｢學習在雲端―揭開科學與科技的神秘面紗｣執行團隊撰稿）

責任編輯：盧妍竹
審校：張惠博

突變(12)

「更脆序列」–CRISPRs

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