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胞外體內的微小分子—microRNA

110/09/30 瀏覽次數 670

運動對抗阿茲海默症

阿茲海默症是一種退化性神經疾病,病患常有記憶、認知、身體功能下降的症狀。EXERCISE RIGHT 認為現代人缺乏規律的運動生活是其中一個導致阿茲海默症的關鍵因素,因此鼓勵社會大眾每周都能養成每日至少 30 分鐘的運動習慣!另一方面,科學家亦透過臨床研究發現:6 個月的有氧運動能夠保護動物或人類的神經網路,並且提升認知與思考能力。

你是否和我一樣好奇,運動為何能夠延緩阿茲海默症呢?一篇發表於 Cell Metabolism 的研究指出:運動可能會刺激肌肉細胞分泌胞外體,並透過血液循環運送至肝臟,以調節醣類的代謝。因此,我們推測運動或許也會促進肌肉細胞分泌特殊的胞外體,進到大腦修復神經並阻止 Aβ 等有毒蛋白的堆積!

細胞間的宅急便—胞外體

而胞外體究竟是何方神聖呢?1983 年,生化學家 Rose Mamelak Johnstone
在綿羊的紅血球中第一次看見胞外體。直到 30 年後,科學家才終於揭開了胞外體不為人知的構造與功能!胞外體是一個個存在於血液(或其他體液)中的小囊泡(直徑約 40-120 奈米),其雙層膜的構造可以包覆來自於分泌細胞的重要物質,例如:DNA、RNA、蛋白質。而胞外體就像宅急便一樣,將這些帶著特殊訊息的物質運送至目標細胞,達成細胞間的溝通交流,以維持人體正常的生理功能(圖一)。

胞外體負責細胞間的溝通交流

圖一:胞外體負責細胞間的溝通交流(圖/吳佳慶教授提供)
胞外體在體內扮演著「宅急便」的角色,包裹著蛋白質、脂質以及核酸。當分泌細胞釋出胞外體後,胞外體便能將其包裹的物質傳遞至目標細胞,達到訊息傳遞的目的。

診斷阿茲海默症的重要依據—microRNA

人體內估計有 20000 至 25000 個基因,這些基因的表現大大地影響著個體的長相和生理狀況……等。而基因的表現必須透過一系列的轉換過程才能發揮作用,科學家稱之為「中心法則」(圖二)。為了調控基因正確的表現量,每一個步驟皆安置了一個守門員,microRNA 就是其中一個!

microRNA 是一種單股的核糖核酸,由 20 至 25 個核苷酸組成,當遇見序列互補的 mRNA 時,就會結合上去、阻止 mRNA 繼續轉譯為蛋白質(圖三)。近年來,科學家發現 microRNA 表現量異常可能與神經退化性疾病的發生有關,尤其是阿茲海默症!而這些 microRNA 透過 RNA 結合蛋白或胞外體,可以被攜帶至血液中。因此,分析血液中的胞外體(例如:含有哪些 microRNA?各自的表現量?),將成為診斷阿茲海默症或其他神經退化性疾病的重要依據!

中心法則

圖二:中心法則。圖/吳佳慶教授提供
基因表現影響著人體各個層面。1957 年,英國生物學家克里克提出了分子遺傳的中心法則:DNA(去氧核醣核酸)經過轉錄作用合成單股 RNA(核醣核酸),再經過轉譯作用得到蛋白質。為了調控基因正確的表現量,microRNA 在轉譯的步驟中扮演著守門員的角色。

microRNA

圖四:microRNA 是長度只有 20 至 25 個核苷酸的核糖核酸,當遇見序列互補的 mRNA 時,就會結合上去、阻止 mRNA 繼續轉譯為蛋白質(停止 mRNA 轉譯或導致 mRNA 降解)。圖/吳佳慶教授提供

治療阿茲海默症—胞外體 microRNA

目前,科學家在阿茲海默症病患的胞外體中,有發現許多表現量異常的 microRNA,例如:miR-212 與 miR-193b 可以避免有毒蛋白 Aβ 的產生及腦部堆積,但是在阿茲海默症病患的胞外體中,這兩種 microRNA 的含量異常減少[1]。相反地,有些在正常人體中表現量很低的 microRNA,卻出現在阿茲海默症病患的胞外體中,例如:miR-139-5p 會損害大腦內的海馬迴,影響個體學習以及記憶力。miR-15a-5p 則會促進有毒蛋白 Aβ 與 Tau 在腦部的堆積,導致腦細胞死亡 [2]。其他可用於診斷阿茲海默症的 miRNA 可見圖五,這些存在於胞外體中的 microRNA 很有潛力成為未來診斷阿茲海默症的依據!

發現許多表現量異常的microRNA

圖五:科學家在阿茲海默症病患的胞外體中,有發現許多表現量異常的 microRNA。藍色代表 microRNA 表現量在阿茲海默症的胞外體中下降,紅色泡泡則代表上升。圖/吳佳慶教授提供

胞外體內的 microRNA 在阿茲海默症中扮演著相當重要的角色,那麼運動延緩阿茲海默症的惡化或許也與之有關?!

近年來,有科學家利用幹細胞治療法成功地改善病患的認知障礙以及神經細胞的死亡率,這一切都與幹細胞分泌的生長因子、抗發炎蛋白、microRNA 與胞外體有關。許多研究指出,間充質幹細胞所分泌的胞外體可以將 microRNA 運送至神經細胞,促進神經修復、抑制細胞凋亡。例如:胞外體內的 miR-133b 可以加強神經自我修復的功能 [3],而 miR-21 和 miR-124 可以幫助神經分化,甚至恢復記憶損傷。此外,亦有科學家嘗試恢復病患體內 microRNA 的表現量,達到治療阿茲海默症的目的。例如:將 miR-16 mimics(miR-16 合成序列)送入小鼠的大腦,即可減少有毒蛋白 Aβ 與 Tau 的產生,降低腦部發炎的情況 [4]

上述研究使吳佳慶團隊推測:運動可以促進胞外體分泌,其中的 microRNA 可能和幹細胞一樣具有治療的效果,抑或是恢復病患體內 microRNA 的正常表現量(圖六)!

運動可以促進人體分泌胞外體

圖六:運動可以促進人體分泌胞外體,這些胞外體可能帶有治療性的 microRNA。圖/吳佳慶教授提供

資料來源
  1. Liu, C.G., Song, J., Zhang, Y.Q., and Wang, P.C. MicroRNA-193b is a regulator of amyloid precursor protein in the blood and cerebrospinal fluid derived exosomal microRNA-193b is a biomarker of Alzheimer's disease. Mol Med Rep 10, 2395-2400, 2014.
  2. Cheng, L., Doecke, J.D., Sharples, R.A., Villemagne, V.L., Fowler, C.J., Rembach, A., Martins, R.N., Rowe, C.C., Macaulay, S.L., Masters, C.L., Hill, A.F., Australian Imaging, B., and Lifestyle Research, G. Prognostic serum miRNA biomarkers associated with Alzheimer's disease shows concordance with neuropsychological and neuroimaging assessment. Mol Psychiatry 20, 1188-1196, 2015.
  3. Xin, H., Wang, F., Li, Y., Lu, Q. E., Cheung, W. L., Zhang, Y., et al. (2017b). Secondary release of exosomes from astrocytes contributes to the increase in neural plasticity and improvement of functional recovery after stroke in rats treated with exosomes harvested from MicroRNA 133b-overexpressing multipotent mesenchymal stromal cells. Cell Transplant. 26, 243–257.
  4. Parsi S, Smith PY, Goupil C, Dorval V, Hebert SS. Preclinical evaluation of miR15/107 family members as multifactorial drug targets for Alzheimer’s disease.
    Molecular Therapy: Nucleic Acids. 2015;4:e256.
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