113/10/30
給你耐操又勇健的稻米！看科學家如何幫助水稻對抗生存逆境
郭羽漫｜
科技大觀園特約編輯
二○○二年諾貝爾生醫獎
今年得到諾貝爾生醫獎褒揚的研究，源自近四十年前一個不起眼的計畫──線蟲計畫。
線蟲是一種非常微小的動物，體長不到一毫米（1/10 cm），沒有眼睛，過著卑微的生活，在泥土中以細菌維生。與牠同宗的，我們比較熟悉的是蛔蟲。線蟲的構造非常簡單，成年身體由959個細胞構成，每個細胞都能在顯微鏡下清楚地觀察到，因此很適合用來研究動物的發育（其中大約有300個神經元，肌肉細胞則有81個）。
多細胞動物都是由受精卵發育成功的，一開始一分為二、二分為四，然後細胞逐漸分化。於是，不同類型的細胞、不同的組織、不同的器官就出現了，最後構成成年個體。
在這個過程中，科學家追蹤每個細胞的來龍去脈，把線蟲發育的每個細胞步驟，都推敲出來。光是這個研究，就花了許多年。
然後，就是找出控制細胞分化的基因機制。科學家最重要的發現是，生物發育的過程，不只涉及細胞的增生、分化，還有細胞死亡。很明顯地，發育是個有階段性的過程，每個過程都出現特殊的細胞，有些細胞必須死亡，個體才能進入新的發育階段。例如，人類在胚胎期間，大腦中的神經元得大量死亡，正確的神經線路才能出現。所以，有計畫的細胞死亡（細胞凋亡）是生物發育的正常機制。線蟲也不例外，在牠發育到成體的過程中，一共有131個細胞死亡，科學家已找到一些控制細胞凋亡的基因。
今年三位生醫獎得主中，南非出生的英國人布藍納（Sydney Brenner）年紀最大，已經七十五歲了，當年線蟲計畫就是他開創的。另外兩位是索頓（Sir John Sulston）與霍維茲（T. Robert Horvitz），當年在布藍納的實驗室工作過，他們都發現了造成細胞凋亡的基因。索頓目前是英國人類基因組計畫主持人。霍維茲是美國人，現在是麻省理工學院的教授，他去年得到英國一個神經科學研究的傑出獎，獎金五萬美金，宣布他得獎的新聞稿就指出：他的研究使大家相信「細胞凋亡」是正常生物過程的一部分，而不是異常。（參考本刊五月號〈細胞凋亡〉）
現在線蟲計畫已經是國際的重要研究項目，因為線蟲的基因組已經定序完畢，包括一億個鹼基對，其中大約有17,800個基因。
除了發育，線蟲也提供了有關衰老的重要資訊。
老化的理論
關於老化的原因，十九世紀有人提出過一個理論，認為老化是保護種族的機制。因為資源有限，任何族群都不能無限制地增長下去，所以必須讓年紀大的成員自然死去。日本導演今村昌平拍攝的《楢山節考》（一九八二年出品），就是以人類為例子來描寫這個概念。
不過，這個理論並不成立。簡單地講，科學家在野外觀察許多物種，發現大部分成員都活不到高壽。所以，野生族群的問題，不是高齡成員過多，而是絕大多數成員都沒機會活到高壽。
由這個觀察產生了第二個理論。在自然狀態中，大多數成員都活不到高壽，因此，有許多對高壽身體有害的基因，就會在演化中逐漸累積，最後即使動物有機會活到高壽，這些基因也會讓牠日子不好過。根據這個理論，我們還可以進一步推論，高壽族群中，個體間的差異會很高。這個理論基本上是對的，不過，我們還可以談得更細緻一些。
例如，我們可以想像動物的身體只是為了繁殖下一代用的，等到身體不能再繁殖下一代，就沒有用了，自然容易出毛病。用動物做實驗，也找到了支持這個理論的證據。例如，一群果蠅，要是專門挑選晚成熟的來配種，結果發現牠們的確比較長壽。
另外，還有一個觀察，那就是，如果限制每日攝取的熱量，動物也會長壽，以線蟲與老鼠做實驗，都得到同樣的結果。有人說，古人說吃飯只吃八分飽，道理上有相通之處。
其實，這涉及動物生活環境的特徵，以及動物過去的演化史。老鼠在自然界，死亡原因主要是缺乏食物，以及受到天敵捕殺，因此，活不到老年。牠們在實驗室中可以活滿兩歲，在田野中大概第一年就死了。
換言之，牠們是在糧食不穩定的環境中演化的，生理機制已經適應這種環境，一旦糧食缺乏，身體就會進入一種特殊的生理模式，先求存活，其他的事都當不急之務，例如交配。牠們這時似乎只是個求生機器，活著只是為活著。難怪限制老鼠每日攝取的熱量，可以使老鼠的壽命延長。
人類似乎也有類似的機制，例如女生到了青春期，身體內要是沒有累積足夠的脂肪，生理周期就不會開始。還有，女性在飢餓狀態中，不易受孕，似乎也是這種求生反應造成的。
這麼看來，限制飲食／熱量造成的長壽，只是身體適應糧食短期波動的策略，這樣達到的所謂長壽，是不是我們期望的，值得討論。可惜我們不能以人做實驗，就算能做實驗，也需要花很長的時間才能得到答案。更重要的是，實驗的時間越長，實驗的結果就越難以解讀。
人類女性的壽命
不過，生殖與老化的關係，或者說從身體只是繁殖工具這個觀點來說，過了生殖年紀還能活很長的現象，就值得特別注意了。例如，為什麼人類女性在停經之後，還能活那麼長？
在這一方面，鮭魚是個極端的例子，牠們一生只生殖一次，生殖完了，就死亡了。其他的物種，生殖期結束後還能活多久，似乎與牠們照顧子女的能力成正比。人類的女性因此是另一個極端，可以再活三十年。
一個可能的理由是，在人類的演化史中，女性從未活過五十歲，因此身體本來就只準備生到五十歲。不過，更可信的理論是，人類婦女生產是極為兇險的事，女性提早停止生殖反而有利。因為人類直立身子行走，重心在腰部，骨盆的形狀與構造都改變了，使生產非常困難。難怪每個人類社會都有產婆之類的人，幫助接生。此外，人類為求生產順利，還會提前將胎兒生出，因此每個新生兒都可說都是早產兒。
總之，人類的生產過程很兇險，人類胎兒出生後需要長期仔細照顧才有機會存活，所以，人類女性很早就停止生產，而且停經後能夠活得很長。
老化的演化理論
從演化觀點看老化，我們可以預測：
英國的《自然》雜誌剛發表了一份研究報告，科學家在另外一個層次上發現了老化過程的特徵。
關於線蟲的老化，過去已經有些有趣的發現。例如，線蟲的肌肉系統有明顯的老化現象，而不是神經系統。又如，現在已經發現了50多個基因，都與延長壽命有關，有的基因是生理調控按鈕，能使線蟲進入適應惡劣環境的生理模式，對環境壓力有極大的忍受力；有些基因控制新陳代謝率。這些都與演化理論的預測相符。
不過，這份新的報告顯示，老化有個面相，我們過去強調得不夠，就是隨機性。像人類這種多細胞、多基因的生物，我們很容易想像，個體間應該有很大的差異。有人說，人類剛出生時，像同一個模子翻出來的複本，到衰老後，就恢復正本了。意思是，大家在年輕時，差異不大，臨到老，才露出本來面目。
以線蟲來說，科學家發現的隨機性與我們剛剛說的那種不同。原來在細胞層次上，每個細胞的命運，與遺傳、與環境似乎都無關。因為線蟲是雌雄同體、同體授精的動物，先天遺傳差異並不大，而在實驗室中，牠們的環境也是完全一樣的，因此更凸顯了隨機累積的損傷的後果。
根據演化理論，老化就是細胞層次上隨機損傷累積的結果；導致細胞損傷的生化、分子過程，也有隨機性。因此，衰老與身體修補機制有直接的關係。但是，損傷的隨機性質，限制了修補機制的功能。也就是說，即使再好的修補機制，也不能有效地維護每個細胞。
科學家已經發現因為特定基因突變而變得長壽的線蟲，牠們的平均存活期比野生種長。例如，野生種平均活十六天，有的可以活到二十五天；突變種平均二十五天，有的可以活到三十幾天。但是，這兩個族群的個體壽命分布，卻沒有差異。換言之，即使是突變的長壽種，也有些個體活得比野生種還短。同一個基因的作用，似乎在不同的個體身上效果不同。
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