揭開細胞周期的奧秘–癌症治療的新希望
91/09/05
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簡伯武｜
成功大學醫學院藥理學研究所
賴明德｜
成功大學醫學院生物化學研究所
十七世紀時，英國科學家虎克（Robert Hooke）將簡單式的顯微鏡改良成放大率較高的複式顯微鏡，發現軟木切片中有許多蜂窩狀的小空腔，稱之為細胞，從此奠定細胞學說的基礎－即細胞是生物體的基本構造單位，細胞係由原來的細胞產生，因為細胞可由一個母細胞分裂成兩個和原來相同的子細胞。
細胞分裂有兩種方式：有絲分裂與減數分裂，減數分裂僅見於真核生物有性生殖前配子產生的階段，有絲分裂則普遍存在於真核體細胞的增殖，體細胞通常被賦予特定功能。例如，有的細胞分泌酵素、消化食物或產生能量以維持生命，有的細胞具有特定的感覺功能，可探索環境分辨危險。一些具有分裂複製能力的細胞得以長久維持其功能，然而未具分裂能力的細胞，終將凋亡。因此，細胞分裂是維持細胞永遠不死的唯一途徑。
世紀首獎–二○○一年諾貝爾生理醫學獎的榮耀
二○○一年的諾貝爾生理醫學獎頒發給三位研究細胞周期的生物學家：美國的利蘭．哈特韋爾（Leland Hartwell）以及英國的保羅．諾爾斯（Paul Nurse）與蒂莫西．漢德（Timothy Hunt），表揚他們發現細胞周期的調控因子之重大貢獻。
早在一百多年前，人們便從顯微境下發現生物體細胞分裂的現象，之後有學者提出假設，認為生物體是由一個或多個細胞所組成，新細胞是來自於原本存在的細胞所分裂產生的。但是，直到一九七○年代初，由於這三位科學家的陸續研究，發現細胞的周期機制並找到控制細胞周期的重要因子，細胞分裂的調控機制的真相才漸為人所知。此開創性的研究，不但使得目前從事細胞周期相關研究的學者有基本的理論做基礎，而且也使得現今研究癌細胞形成的機制有了新的方向。因此，將諾貝爾生理醫學獎的殊榮授予這三位科學家。
細胞周期
細胞的分裂生長過程有一定的程序，不但受到細胞內外的訊息所調節，並且也受到嚴密的調控分子所監視。從一次細胞分裂開始到下一次細胞分裂開始的過程，稱為細胞周期。細胞周期分為四個時期：細胞分裂期、合成前期、合成期和細胞分裂前期。
細胞在合成前期時不斷生長使得由小變大，到一個程度即進入合成期；在合成期，細胞開始進行去氧核醣核酸（DNA, deoxyribonucleic acid）的合成，將原本染色體複製一份；當細胞進入細胞分裂前期，細胞繼續生長，蛋白質也在此時期合成以準備進入下一個時期，之後，細胞會檢查去氧核醣核酸的複製是否完整，以準備做有絲分裂；進入細胞分裂時期之後，細胞內的染色體會開始分裂，並由一個母細胞變成兩個子細胞，子細胞內的染色體與母細胞完全一樣，子細胞再開始進入下一個細胞周期。
分裂期又稱有絲分裂時期，因在分裂過程中有紡錘絲的出現故稱之。動物的細胞在開始分裂時，中心粒與中心體均分裂為二，各向細胞兩極移動，同時在中心體周圍出現輻射狀成星狀體，在合成前期、合成期及細胞分裂前期已完成複製的染色質逐漸濃縮，最後形成的每一個染色體包含兩條染色分體，核仁、核膜分解，紡錘體出現於兩中心體之間，染色體即排列於紡錘體的中央，有些紡錘絲則連於染色體的著絲點上，然後各個著絲點分裂為二，最後中央部位的細胞膜向內凹陷，將細胞劃分為二。有絲分裂所需的時間，受到細胞種類和環境影響而有不同，有的十五分鐘即可完成，有的則需數小時。
介於兩次細胞分裂中間的階段稱為間期，包含合成前期、合成期及細胞分裂前期。動植物細胞的細胞周期大約二十小時左右，其中間期占的時間比較長，約需十八至十九小時，此時期最重要的變化為去氧核醣核酸的複製。科學家利用標記的胸腺嘧啶，可以檢測到在分裂間期有一段時間，細胞大量的攝入標記的胸腺嘧啶，表示這段時間內細胞在合成去氧核醣核酸，所以把這段時間稱為合成期。
身體內所有的細胞都處於細胞周期的某個時期，例如，完全分化的神經細胞或心肌細胞合成前期變得非常長，這段延長的合成前期稱為靜止期, 也就是說它們已經離開分裂周期。另一方面，如骨髓細胞或腸道黏膜則幾乎持續地處於周期性的過程。
二○○一年諾貝爾生理醫學獎得主的貢獻
利蘭．哈特韋爾現年六十三歲，是美國霍秦遜（Fred Hutchinson）癌症研究中心的院長，也是西雅圖華盛頓大學遺傳學系的教授，一九七○年代初開始研究細胞周期的機制，他以酵母菌Saccharymyces cerevisian做為研究對象，利用基因突變的技術試圖找出控制細胞周期的關鍵分子，結果篩選出超過一百個調節細胞周期的基因，將它們命名為細胞分割周期基因，其中特別重要的是起始點基因，他發現當此基因突變時，細胞分割周期會停止在合成前期的晚期起始點關卡，一旦細胞通過起始點關卡便開始的進行去氧核醣核酸的複製。因此，細胞分割週期28蛋白質是一個控制細胞由合成前期進入合成期的重要因子。
一九八○年代，利蘭．哈特韋爾利用高能量輻射線照射酵母菌細胞來研究細胞受到破壞時的反應，因此，提出細胞有「檢查點」的構想。
所謂「檢查點」，是指具有調節功能的蛋白質會在此時期讓細胞分割周期呈現暫停狀態，以檢查去氧核醣核酸是否受到破壞或有任何的缺陷，並且讓細胞在進入下一個時期之前進行修補的工作。此種構想為目前研究癌細胞分裂增殖為何失去控制，提出一個重要的基本觀念︰認為癌症的發生可能與檢查點的調控出問題有關。
保羅．諾爾斯現年五十三歲，是英國帝國癌症基金會（Imperial Cancer Research Fund）的院長，他於一九七五年開始細胞周期機制的研究，並以酵母菌Schizzosaccharomyces prombe為研究對象，找到了另一個細胞分割週期2基因，此基因的功能與細胞分割周期28基因相當，所轉譯的蛋白質不但能控制細胞分割周期中細胞分裂前期進入細胞分裂期的檢查點，也能控制合成前期進入合成期的檢查點，進一步對細胞分割周期2基因定序之後，發現其轉譯的蛋白質是一種蛋白質激酶（protein kinase），主要是藉由蛋白質的磷酸化來調節細胞周期。
一九八七年，保羅．諾爾斯利用具有細胞周期基因缺陷的酵母菌細胞做為研究周期的工具，藉由送入人類的基因，試圖尋找功能與細胞分割周期基因相對的人類基因，發現周期素依賴激酶（cyclin-dependent kinase 1）基因。由於此項發現，保羅．諾爾斯認為在大部分的生物體中，此種調控細胞分割周期的基因與調控模式，會隨著演化的過程被忠實地保留下來。所以，人類擁有與大多數生物體相似的基因。因此，只要藉由其他生物模式的研究，就可以得到有關於人類的相關資訊。
蒂莫西．漢德現年五十九歲，是英國帝國癌症基金會細胞周期研究中心的主要研究員。一九八三年，他以青蛙與海膽的受精卵做為實驗對象找到兩個蛋白質，發現它們會在細胞分裂的間期累積，隨後又在細胞分裂的末期快速地分解，之後又會再度累積，使得此種蛋白質呈現周期性的變動，他將此種蛋白質稱為周期素，也就是它會隨著周期性的累積與分解進出細胞分裂期，因此，推測它的功能可能是推動細胞分裂的進行。此種蛋白質在細胞周期中所扮演的角色經由後來的研究證明，周期素會與周期素依賴激酶蛋白質形成複合物，透過周期素依賴激酶的磷酸化與去磷酸化，在正確的胺基酸位置控制周期素依賴激酶的活性，進而控制細胞周期。
對將來癌症治療的影響
癌症是目前威脅人類健康和生命的頭號殺手，每年均高居我國十大死亡原因的榜首，其之所以形成主要是細胞的生長、增殖及分化失去控制所致。正常的細胞經過一定次數的分裂完成分化後即已失去分裂增殖的能力，當細胞癌化後，那些處於分化末端的細胞似乎又逆行回去，恢復分裂增殖的能力，因此在體內長成腫瘤。又，當正常細胞生長到和鄰近細胞相互接觸時，其運動和分裂都停頓下來，稱為接觸抑制現象，然而癌細胞的生長和分裂並不會因和鄰近細胞的接觸而受抑制，仍持續進行，因此可以長成細胞團塊。
許多特定的蛋白質會抑制周期素依賴激酶－周期素複合體的活性。當細胞達到臨界密度，細胞與細胞的接觸傳遞出訊息，刺激p27蛋白的表現，p27與周期素依賴激酶－周期素複合體作用，使細胞周期停頓在合成前期而致使細胞停止分裂，所以一般認為p27參與細胞生長的接觸抑制。另一種蛋白p53，其功能可以阻撓細胞周期的啟動，p53具有序列專一性，會與基因調控位置之特殊核酸序列鍵結合，使調控細胞基因周期或死亡之基因活化表現，如p21細胞周期抑制因子。
大量增加之p21蛋白，會一方面和周期素依賴激酶及周期素之複合體接觸，另一方面也會直接在合成期抑制去氧核醣核酸的複製，而抑制細胞周期前進。像p53這種腫瘤抑制因子的活性如果喪失，往往會導致腫瘤的形成。又在許多人類轉移性腫瘤中，p53的二個對偶基因都不活化，p53所執行的監視作用消失。在一些例子中，這種情形導致轉移性腫瘤的形成。
細胞本身可以精確地調控周期素的表現，周期的前進由誘導訊息途徑的生長因子控制，相反地，抑制蛋白可以防止周期素的表現或在其他位置阻斷周期素前進所需的訊息。由於哈特韋爾、諾爾斯及漢德等三位科學家的努力，我們對細胞周期的機制及其調控因子才得以了解，此結果不僅可窺視癌細胞形成的原因，並可作為將來發展新抗癌藥物的理論基礎。
