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藥物的進擊!突破大腦的防禦結界——血腦屏障

109/06/15 瀏覽次數 1538

潛伏在現代社會的濃烈殺機——腦部疾病


根據內政部2019年的統計,台灣65歲以上的老年人口已超過352萬人,加上現代文明的節奏快速,沉甸甸的生活的壓力吞噬著人們的日常,因此受苦於腦部疾病的人口越來越多,「該如何有效治療腦部疾病?」已是台灣社會至關重要且迫在眉睫的醫療課題,更是當今腦科學與基因工程的重要目標之一。


與大腦相關的病症越來越盛行,如腦癌、阿茲海默症(又稱失智症、老年痴呆症)、巴金森氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化症(又稱漸凍人症)、腦中風等,都是我們耳熟能詳的腦部疾病名稱。


在全球高齡化的趨勢下,失智症人口正以驚人速度成長,根據國際失智症協會(ADI)的數據,2015年全球失智症約有2,980萬人,2018年約5,000萬人,推估2050年將高達1億5,200萬人。同時,不斷攀升的失智症照護成本也為世界各國帶來巨大壓力,據估計,2018年全球失智人口的照護成本將近1兆美元,2030年將增為2兆美元。

高齡化席捲全球,當失智症人口持續上升,伴隨著的是龐大的社會照護成本。(圖/Pixabay)高齡化席捲全球,當失智症人口持續上升,伴隨著的是龐大的社會照護成本。(圖/Pixabay)
 

此外,統計數據顯示,癌症不僅雄霸台灣十大死因榜首長達37年,亦為目前全球第二大死因。原發性的腦癌發生率雖然僅占2~5%,但另有20~40%病人會有他部位的癌細胞轉移至腦部,且惡性腦瘤的平均存活期只有15個月,可見研發出治療腦癌的有效療法已刻不容緩。


然而,讓醫學界喪氣的是,在大腦與腦微血管間有著鼎鼎大名的「血腦屏障」(又稱為血腦障壁,blood–brain barrier,BBB),它就像是一層又一層防止外物進入大腦的銅牆鐵壁,讓藥物無法順利進入大腦內部,難以發揮療效,使得腦部疾病的治療長期以來面對極為嚴厲的挑戰。


大腦圍牆成功抵擋了細菌大軍,卻也阻撓藥物的援救行動


在我們的腦中,血腦屏障如同戒備森嚴的壁壘一般,層層防衛著人體的總司令部,共有三層屏障控制著大腦內外物質的進出,在血腦屏障的嚴格控管之下,只允許「奈米級」的物質往返大腦內外,像是氧氣、二氧化碳、血糖、水、荷爾蒙、病毒等奈米級的物質,都可以順利通過血腦屏障,不過,血腦屏障卻阻止了大分子物質的出入,如蛋白質、外來的細菌和絕大多數的藥物,都無法進入人體的大腦。

 

血腦屏障對大分子物質的無差別阻擋,讓身為大分子的藥物總是被拒於門外,因此早期的醫療多選擇「開顱手術」,直接注射藥物於大腦內,但這種侵入性治療伴隨高度的醫療風險,嚴重者可能造成癱瘓、意識不清,甚至死亡,其餘的物理放射治療或化學藥物治療,也對人體造成極大的負擔,容易損傷造血和免疫系統,讓病人痛苦萬分。

 
在血腦屏障的阻擋下,細菌無法侵犯我們脆弱的大腦。(圖/陳儀珈繪製,參考自科學人雜誌。)在血腦屏障的阻擋下,細菌無法侵犯我們脆弱的大腦。(圖/陳儀珈繪製,參考自科學人雜誌。)
 
所幸隨著醫療的進步與技術的發展,研究發現,若能找到無害的奈米級生物或物質,將它當作奈米藥物和特定療效基因(目標基因)的運載工具,再配合其他外力協助,就能齊力突破血腦屏障成功抵達大腦。

學界一般統稱這些運輸工具為「載體」(vector),奈米級的尺寸讓它們能著藥物或目標基因順利通過屏障,進入大腦發揮療效。如美國葛雷迪納盧(V. Gredinaru )團隊於2016年的研究中,即成功利用病毒(腺相關病毒,AAV)作為載體,攜帶著治療用的基因穿過血腦屏障。


學術研究的關鍵突破,讓穿越血腦屏障不再是難事!


葛雷迪納盧團隊所使用的「腺相關病毒」,因感染力極強,副作用小,又可以捎帶外來的基因,所以相當適合作為載體,經過無數次的小老鼠活體實驗後,葛雷迪納盧團隊終於在腺相關病毒的幾百萬種不同突變型裡,找到了一株無害的病毒(AAV-PHP.B),並成功運載螢光基因通過血腦屏障,最後嵌入老鼠腦神經細胞內,發光效果長達一年。


值得一提的是,我國團隊也在血腦屏障的研究取得了重大的成果,2010年長庚大學醫學院的魏國珍團隊,使用「聚焦超音波」開啟腦癌老鼠的血腦屏障,再將「磁性奈米標靶藥物」以靜脈注射打入老鼠體內,藉由外加的磁場,引導血液中的磁性藥物抵達腦癌處,精準殺死老鼠腦部的癌細胞。


2015年長庚大學跨領域醫工團隊的劉浩澧、魏國珍和林中英等人,成功研發了新型載體——「奈米微脂體」。微脂體(liposome)是由與細胞膜成分相同的磷脂質構成,能包覆物質又具高度生物相容性,長庚團隊研發的新型奈米微脂體,可同時攜帶目標基因和顯影物質穿過血腦屏障,藉由顯影物質,讓研究人員可以隨時監控載體與藥物的運輸狀況,且目標基因的表現效率比病毒載體系統提升5倍以上!

 

奈米微脂體的結構圖,外層構造和細胞相似,內部可負載治療用的DNA、奈米藥物。(圖/陳儀珈譯,改自維百科,https://en.wikipedia.org/wiki/Liposome)奈米微脂體的結構圖,外層構造和細胞相似,內部可負載治療用的DNA、奈米藥物。(圖/陳儀珈譯,改自維百科,https://en.wikipedia.org/wiki/Liposome)
 
2019年義大利喬法尼(Gianni Ciofani)研究團隊研發出「可爆破的奈米載體」,直徑約300奈米,利用材料本身變形產生電能的動力衝過血腦屏障,以超音波引爆此奈米載體後,即可爆破出載體攜帶的藥物,殺死癌細胞。此外,由於這種奈米載體的表面有特殊抗體,能夠讓奈米載體精確地辨識癌細胞,精準殺死癌細胞,是相當重要的實驗成就。可惜目前仍在體外細胞進行測試,尚未進入活體動物的實驗階段。

綜觀上述腦癌的醫學研究,可知突破血腦屏障是精準治療腦部腫瘤的基本條件,即使有許多研究成果仍不成熟,尚未能完全應用於臨床治療,卻已為腦癌帶來了更好的治療潛力,為深受腦疾所苦的廣大病人與家屬們帶來新希望。

 

參考資料:

1. 布魯伊利特/ Brouillette, Monique (2016)。穿越腦中屏障(張薰文,譯)。科學人雜誌,173,14。

2. 王淑卿(2019)。生物導彈精準攻擊癌細胞--癌症精準標靶治療。

3. 王淑卿(2010)。常見基因治療之病毒載體(Viral Vector)

4. 王淑卿(2010)。基因治療 (Gene Therapy)

5. 長庚紀念醫院國際醫療中心(2015)。超音波奈米磁導藥物 長庚研究新突破 腦瘤治療新契機

6. van de Haar HJ, Burgmans S, Jansen JF, van Osch MJ, van Buchem MA, Muller M, Hofman PA, Verhey FR, Backes WH.(2016). Blood-Brain Barrier Leakage in Patients with Early Alzheimer Disease. Radiology, 281, 527–535 (2016).

7. Wei X, Gao J, Zhan C, Xie C, Chai Z, Ran D, Ying M, Zheng P, Lu W.(2015). Liposome-based glioma targeted drug delivery enabled by stable peptide ligands.Journal of Controlled Release,218,13-21.

資料來源
  • 科技部107年度「科轉計畫:前沿科技轉化暨教育應用推廣」專案計畫
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