人類能夠返老還童嗎？科技能夠讓時光倒轉回到過去嗎？隨著胚胎的發育到長大成人，生老病死對人類像是不可逆的旅程。但近幾年的幹細胞研究突破，讓科學家看到生命逆轉的可能。

撥動生命時鐘的科學家

科學家過去總是認為，當生物體的幹細胞分化成為數百種身體細胞之後，就無法變回具有分化能力的幹細胞，細胞分化就如同生命流逝般的「不可逆」。但英國劍橋大學教授約翰．戈登（John Gurdon）與日本京都大學教授山中伸彌（Shinya Yamanaka）兩位2012年諾貝爾生理醫學獎得主，讓世人體認到自己對幹細胞研究的貧乏想像，石破天驚地敲開再生醫學大門。

約翰．戈登（右3著紅色外套）（圖／Deryck Chan提供，Wikipedia）

1962年在牛津大學動物系任教的約翰．戈登，透過開創性研究剔除青蛙卵的細胞核，再把青蛙小腸上皮細胞的細胞核注入無核的青蛙卵，取代原本的卵細胞核，成功孕育出完整且活生生的蝌蚪，順利長成青蛙，成為歷史上第一隻複製動物，證明即使是已分化完成的體細胞，依舊擁有完整的基因資訊。

小腸上皮細胞是幹細胞分化後的體細胞，成為青蛙身體的一部分，就失去分化能力；但戈登卻重新找回它再發育的潛能，把體細胞核轉移到無核的卵、孕育變成蝌蚪，再長成青蛙。1996年轟動世界的桃莉羊，也是應用戈登的體細胞核轉移技術，成功培育的第1隻哺乳類複製動物，再次印證體細胞具備完整的基因資訊。

以iPod為期許——山中伸彌的iPS細胞

也許是今生註定的巧合，1962年出生的山中伸彌，在41年後受到體細胞核轉移技術的啟發，認為體細胞既然可以和卵結合變成完整的個體，應該也有變回幹細胞的可能。2006年他成功發明把體細胞「還原」成幹細胞的技術，找到4個關鍵基因，導入小鼠的皮膚纖維母細胞，變回具有分化功能的幹細胞。這種產製幹細胞的方法被學界稱為細胞「重新編程」，由體細胞誘導而成的人工幹細胞，則被命名為誘導性多能幹細胞（Induced pluripotent stem cell），也就是鼎鼎大名的「iPS細胞」。

但誘導性多能幹細胞的是英文簡寫，為甚麼不是大寫的「IPS」細胞，而是特別用小寫的「i」呢？這其實是山中伸彌本人的巧思，蘋果公司推出數位音樂播放器iPod，在2006年風靡全球，他希望誘導性多能幹細胞能夠跟iPod同樣受到世人的喜愛，因而將其命名為iPS細胞。也如同他的期許，iPS細胞很快在全世界颳起旋風，並持續至今。

如何找出細胞的變身關鍵？

雖然生命個體的基因資訊幾乎相同，但不同的基因表現，就會讓體內的細胞呈現不同的樣貌。山中伸彌從胚胎幹細胞與成熟體細胞基因表現不同之處著手，嘗試尋找讓體細胞「還原」成幹細胞的鑰匙，比較兩者差異後，找到24個很特別、僅在胚胎幹細胞才會發揮功用的基因（即轉錄因子）；更神奇的是，當他將這些基因植入小鼠的皮膚纖維母細胞，竟然讓皮膚纖維母細胞外表變得與幹細胞極為相似，甚至出現細胞增生的特徵。

為了尋找不可或缺的關鍵基因，山中伸彌藉由逐一刪去法測試這24個基因，找出哪些基因會影響細胞轉換，最後篩選出4個關鍵性轉錄因子：Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc，簡稱OSKM，並稱呼他們為「山中因子」（Yamanaka Factors）。藉著「山中因子」，iPS細胞不僅擺脫「幹細胞必須來自胚胎」的傳統觀念，也避開破壞胚胎的倫理道德爭議。

擺脫早期幹細胞研究的沉重枷鎖

1996年桃莉羊誕生，讓「幹細胞」真正印刻在大眾的視野。即使如此，科學家還是必須透過卵細胞及體細胞核的結合，從人工培育的胚胎取得幹細胞，「形成胚胎」似乎成為不可忽略的流程。若將此技術應用至人類，依舊會衍生出眾多爭議，例如卵細胞從哪裡來？是否會助長人類卵細胞非法買賣？細胞核轉移過程安全嗎？用人工受精卵培育的胚胎算是生命嗎？利用胚胎治療，算不算以命換命？會不會因此出現複製人？

現存於蘇格蘭國立博物館的桃莉羊標本。（圖／Sgerbic提供，Wikipedia）

諸多倫理及道德的難題，讓人類胚胎幹細胞研究難以進一步發展。山中伸彌的iPS細胞完美避開所有爭議，不但不必使用卵細胞，更不需要胚胎就能夠培育出具有分化功能的幹細胞。

iPS細胞的風險與展望

雖然iPS細胞是劃時代的新技術，仍有諸多疑慮需要個個破解。首先，細胞是肉眼看不見的微小單位，被喻為「生命的積木」，要如何把這四個「山中因子」精準且成功送入小小的細胞，就是不簡單的學問。山中伸彌利用病毒當運送工具，把基因嵌入皮膚纖維母細胞DNA，學界統稱這些運送工具為「載體」。在山中伸彌之後，不斷有科學家發展出各式各樣的載體運送「山中因子」，像是聚合物和微脂體等，而不同的載體、不同的導入方式，都會影響培育iPS細胞的效率與安全性。

以病毒為載體將山中因子嵌入皮膚纖維母細胞製作成iPS細胞示意圖。（圖／陳儀珈繪製）

以病毒作為載體最大優點是成功機率高，可以順利地將「山中因子」嵌入體細胞DNA；然而病毒像是挑剔的小麻煩精，總是偏好把基因嵌入DNA特定位置，很容易影響原本體細胞基因表現，引發麻煩的副作用。與病毒相比，改用聚合物（許多小分子連結而成的巨大分子）或微脂體（磷脂質構成的微型空心球）當載體，雖然安全疑慮相對較低，但成功率較差。不同載體各有優缺點，目前仍有魚與熊掌難兼得的困擾。

除了載體選擇可能有安全風險，四個山中因子中的c-Myc，被醫界認為是致癌風險基因，可能與癌細胞的滋生有關，也成為iPS細胞治療的安全顧慮。不過就如同病毒以外的載體陸續應運而生，科學家也積極致力尋找c-Myc替代物質，改善iPS細胞造成的癌化風險，未來發展仍然精彩可期。

儘管iPS細胞技術未臻完美，除了載體與致癌基因外，基礎研究與臨床應用仍有諸多瓶頸，需要更多科學家參與才能突破。大家在驚嘆科學卓越研究成果的同時，更要審慎思考與評估，探尋新興科技背後潛在的危機，找到人類健康與科研發展共榮之道。