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老年失智症的防火牆–基因突變

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周成功｜陽明大學微生物及免疫學研究所（演講人）

許多遺傳性疾病都是因為基因突變，造成胺基酸序列改變，使得蛋白質功能喪失而得病。但有沒有人會因為攜帶了特定的基因突變，反而不容易罹患特別的疾病？找到這些保護性的基因突變，可以讓我們更了解疾病的成因，發展有效的預防或治療的藥物。透過大規模基因定序與病歷資料庫的分析，最近發現的確有些基因突變能保護老年人不容易得到阿玆海默症。

阿茲海默症又稱老年失智症，主要病徵就是認知和記憶能力逐漸喪失，它發生的機會與年齡成正比；過了65歲，每5年發病率會增加1倍。迄今仍無有效的治療方式。造成疾病確實的原因還不完全清楚，不過許多證據都指向1個蛋白：amyloid b precursor (APP)。APP是神經細胞上的1個膜蛋白，真正的生理功能並不清楚。它會被酵素切出一小段蛋白，稱作 b amyloid。b amyloid自己很容易聚集成塊。解剖阿茲海默症病人的腦子，會看到神經組織中有許多 b amyloid聚集的斑塊。b amyloid形成的斑塊是判定阿茲海默症1個重要標記。

1987年科學家發現早發性家族遺傳的阿茲海默症患者，帶了APP基因的特定突變，確立了兩者之間的關係。但從APP到 b amyloid的斑塊，是造成阿茲海默症的原因？還是病發後的結果，一直沒有定論。

雖然人老之後容易得阿茲海默症，但為什麼仍有許多老人完全沒有失智的困擾？會不會這些人帶著一些未知但會保護神經老化的基因？為了回答這個問題，冰島的科學家首先分析了1,795位冰島居民完整的基因組序列和就醫記錄，結果發現千分之五的冰島人身上APP基因第673個胺基酸會從alanine突變成threonine。接下來再用400,000名北歐人的檢体作全面的檢測，發現帶了這個APP基因突變的人與一般人相比，有5倍的機會活到85歲而沒有罹患阿茲海默症。

這個673胺基酸發生突變的APP蛋白比較不容易被酵素切出 b amylod！這個特性解釋了它的保護機制，同時也進一步證實APP產生 b amyloid是造成阿茲海默症的原因。對大多數正常人來說，可以減少 b amyloid的方法，就是去找可以抑制切割APP那個酵素活性的藥物。目前有好幾家藥廠正在發展這種酵素抑制劑，有的己經進入一期臨床實驗。

面對老年社會的來臨，找到阿茲海默症的病因當然是一大突破。但未來需要回答的問題仍然很多。首先我們不知道b amyloid形成聚集斑塊的過程是否可逆？換言之，己經得到阿茲海默症的病人，減少 b amyloid的生成是否能延緩病情惡化？或甚而使病情好轉！由於APP正常生理功能仍不清楚，酵素活性要抑制多少？如何拿捏？若想要預防阿滋海默症，什麼年齡開始服藥最好？副作用如何評估？這些都有待進一步的研究。(本文由國科會補助｢新媒體科普傳播實作計畫)執行團隊撰稿)

責任編輯：周成功｜長庚大學生物醫學系

阿茲海默失智(2) 酵素(32) 膜蛋白(6)

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