科幻小說裡的基因魔術成真
91/09/05
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胡育誠｜
清華大學化學工程系
公元2000年6月23日是「我們得知上帝創造生命語言」的一天。在這天，美國總統柯林頓（Bill Clinton）與英國首相布萊爾（Tony Blair）共同宣布人類基因圖譜草圖完成，為過去三十年來生物技術的發展帶來另一波高潮。
在過去十餘年來，生物技術不斷有革命性的突破，科學家們也相繼宣布發現各類重大疾病的基因如癌症與創新療法，一時之間給了社會大眾無窮的希望，認為在此新的世紀，人類即將克服各種疾病與老化的問題，而能進入長生不老的境界。這些令人振奮的消息，也使生物技術頓時成了炙手可熱的顯學。那麼到底造成這些科學進展的推手是什麼？答案就是基因技術的快速進展。
遺傳學的進展
遺傳學的發展濫觴於1860年代，當時一位奧國僧侶孟德爾（Gregor Mendel，1822-1884）以豌豆作實驗，提出了著名的遺傳定律，並指出豌豆的表現形是由細胞內的兩個因子所決定。但他的發現遠遠領先時代的發展而未廣為人所知。直到20世紀初，才有三位獨立研究的植物學家同時發現同樣的性質，而使孟德爾的重大發現廣為科學界知道。1903年，蘇頓（Walter Sutton）與波福利（Theodor Boveri）發現孟德爾所稱的遺傳因子位在染色體上。1909年，約翰生（W. L. Johannsen）正式以基因來稱呼孟德爾所稱的因子。然而這些發現仍未解開遺傳上的謎題，因為染色體是由許多蛋白質及去氧核醣核酸（DNA）所組成，而基因的本質則還是未知的謎團。
這些問題的解答慢慢在1940年代露出曙光。艾弗瑞（Avery）等人在1944年證實了DNA為控制遺傳性質的物質，而劍橋大學兩位天才洋溢的年輕科學家華生（James Watson）與克立克（Francis Crick）則集合各方的研究結果在1953年提出了劃時代的DNA雙螺旋模型。在這模型當中，DNA是由簡稱為A（腺嘌呤去氧核酸、T（胸腺嘧啶去氧核酸）、G（鳥糞嘌呤去氧核酸）、與 C（胞嘧啶去氧核酸）的四種核酸所組成的雙股螺旋，這兩股聚合物長鏈藉由核酸上鹼基氫鍵形成而使A與T，G與C互相配對。
在這被譽為20世紀最偉大的生物學發現之後二十年內，DNA作為遺傳物質的重要性也陸續被了解。簡單地說，DNA藉由A、T、G、C的字母排列方式而有不同的組合，正如電腦以0與1的排列儲存資訊。DNA上的某一段句子，即基因，會根據其攜帶的密碼（每三個字母代表一個胺基酸），藉由細胞內的轉錄過程製造出核醣核酸（RNA），而RNA則經轉譯過程合成出胺基酸長鏈。這些胺基酸長鏈會再經由摺疊及其他轉譯後處理，形成有活性的蛋白質，此過程稱為基因表現或蛋白質表現。
蛋白質包括了攜帶氧氣的血紅素，負責催化無數生化反應的各種酵素，以及人體最豐富之結構蛋白質的膠原蛋白等等，因此是掌控細胞與生物生理的主要物質。它也控制了每個人的外表如膚色、毛髮，健康，甚至心理狀態。因為DNA的序列決定了何種蛋白質可被表現，故被稱為上帝所賦予的遺傳密碼。
基因工程時代的開始
這些由上帝安排的自然過程在1973年被顛覆了。柏格（Paul Berg）等人以一種限制酶酵素將人類胰島素的基因切割，同時將細菌的質體DNA切開作為載體，再將這兩段DNA混合以黏接酶黏合而成一重組DNA，並送入大腸桿菌細胞內，利用大腸桿菌為宿主大量製造出胰島素。此種利用剪刀與膠水來重新組合DNA的方式，使人類開始可以任意將要表現的蛋白質基因放入異種細胞內生產，也拉開了重組DNA時代的序幕。
利用基因工程，人們開始可以大量且便宜地製造出所需的蛋白質以作為藥物或疫苗。譬如，過去B型肝炎疫苗須從大量B肝帶原者的血液中萃取肝炎病毒，然而在血液來源、成本及安全性上均是很大的問題。因此，生技公司便將B肝病毒蛋白質的基因放入酵母菌中，驅使這些細菌為我們效命來生產這些蛋白質。這種利用基因重組技術製造藥物或疫苗的方式已有極大的商業市場。
當然，大腸桿菌或酵母菌並非萬能，有些蛋白質生產出來會無法適當地摺疊成正確的三維形狀，或因無法進行適當轉譯後處理，而使蛋白質缺乏其應有功能。這些都有可能是因為所形成的胺基酸長鏈缺少某些修飾，如醣類分子的加入，及適當切割等所造成。因此，科學家們便可選用不同的宿主細胞，如昆蟲細胞或哺乳動物細胞。這些較高等的生物細胞在演化上較先進，因此可用來表現需要較精密修飾的蛋白質分子。相較之下，大腸桿菌如同初級加工廠，可用來生產較不需要精密修飾的蛋白質，成本也較低廉。而哺乳動物細胞也可將單純的胺基酸分子經由一連串的製程造出高價值的蛋白質，但成本也較高昂。
當然，並不是每種蛋白質藉由如此做法製造出來便可點石成金作為藥物。有些天然蛋白質進入人體很快便被水解而失效，有的蛋白質則因其基因序列來自其他動物，會被人體免疫系統當作敵人而消滅掉。面對這些問題，科學家們便想在基因上變魔術，譬如將基因上加入一些DNA片段，或刪除某些序列，或置換掉某些序列，使表現出來的蛋白質能在人體內有較高的穩定性並能「欺騙」免疫系統，而不會對蛋白質攻擊。甚至我們可將一長段DNA切成碎片，再將其任意重組，並從中挑出可表現最佳蛋白質性質的部分，此種做法稱為「DNA洗牌」。
此類基因工程最典型的用途便是抗體的基因改造。抗體為免疫細胞分泌出來的蛋白質，它可與進入體內的外來物－抗原，如病毒－結合而中和掉，或誘發其他免疫反應來消滅入侵物。許多抗體的來源為老鼠，但這些老鼠的抗體會被人體視為入侵物而消滅，因此有些公司即發展出擬人化抗體。在這些抗體上，其基因序列，從老鼠序列經由基因工程方式被改成人類序列，只保留與抗原結合部位為老鼠序列，如此便可避免上述問題。
在抗體的應用上，我們希望逃避免疫反應的作用，但近十五年來發展迅速的免疫療法則反其道而行，希望喚醒沉睡的免疫系統來對抗體內一些異常的發展。例如，癌症是因細胞生長失控、無限分裂而形成腫瘤，這些腫瘤細胞表面會有一些標記蛋白質，亦即它是此腫瘤所特有的。這些標記蛋白質可讓免疫系統辨認為有害細胞，因而啟動體內的殺手細胞來殺死癌細胞。但此類免疫反應通常太弱而無法發揮作用。
因此，目前發展中的癌症疫苗就是利用基因工程的方式，製造出這些標記蛋白質的片段，再將它與樹突細胞結合注入體內。這些樹突細胞亦為免疫細胞的一種，可把標記蛋白質放在表面，並開始敲鑼打鼓地告訴周遭的免疫系統有癌細胞在體內發展，因而喚醒並強化免疫系統的抗癌能力。
轉殖基因與複製
除了將異源基因放入體外細胞來表現外，1980年初開始，科學家們也想將異源基因放入動物體內而製造出轉殖基因動物。他們的做法是將異源基因送入受精卵或胚胎幹細胞內。在這當中有些基因會進入染色體中，之後會隨胚胎發育與細胞複製下去而在所有細胞內都帶有此外來基因，因此形成轉殖基因動物。
轉殖基因動物的好處之一是，讓我們可將蛋白質基因放入乳牛或山羊的乳腺細胞，而使乳汁中含有此藥用蛋白質。其他的好處包括，將抗凍的蛋白質基因送入動植物中，使他們較能耐寒害等等。此外，國內亦有將一種螢光蛋白質基因加入魚體，使其能在黑暗中發出螢光而增加觀賞價值。
儘管在轉殖基因技術上的進步，動物的複製仍只限於利用未分化的胚胎細胞來進行，因此科學家們認為複製一個成年人仍是不可能的任務。然而1997年英國的羅斯林研究所以桃麗羊推翻了此種假說。在桃麗羊的研究中，衛爾邁博士（I. Wilmut）以成年羊的乳腺細胞核與移除細胞核的卵子結合，並成功地逆轉乳腺細胞核的DNA時鐘，使這些DNA可以如同生殖細胞的DNA一樣，從頭主導細胞分化的生化過程，而產生桃麗羊。
在這革命性的成功後，各種複製動物一一出爐，包括複製狗、複製牛、複製老鼠，以及國內由財團法人臺灣動物科技研究所所研發之複製豬。由於這種將細胞核轉置的技術逐漸成熟，利用複製動物作為器官移植來源的研究也如火如荼地進行。譬如複製豬，目前就已可將器官表面會導致排斥反應的醣蛋白質改成擬人化蛋白質，如此再利用豬的臟器作器官移植時，便可能避免嚴重的排斥反應。
基因世紀
人類改造基因的企圖不只限於體外。隨著80年代基因傳遞技術的演進，人們開始試圖修補體內細胞的基因缺陷，以治療單一基因缺陷所造成的遺傳疾病。第一次的基因治療實驗於1990年在美國國家衛生研究院展開，對象為一患了嚴重混合型免疫缺乏症的小女孩。這類病人體內負責製造腺脫胺酶的基因發生了突變，無法正常分泌此酵素來代謝有毒物質，因而造成淋巴細胞的死亡與免疫力降低。研究人員先取出她的淋巴細胞，並將正常的基因以反轉錄病毒攜帶進入細胞。在細胞內的正常基因，可經由事先設計好的位置來將缺陷基因置換掉。此修補好的細胞再被送回體內，藉由細胞的再生逐漸取代缺陷的細胞。
基因療法一出現，立即吸引了全球的目光，也為美國90年初的生技熱錦上添花。此後相繼有各種遺傳疾病如血友病、苯酮尿症、地中海型貧血症等也陸續以類似方法治療。但此基因療法尚有技術問題仍待克服，如改造後基因能持續表現多久，所導入基因是否能正確插入所設計之位置，所注入體內的DNA是否很快被分解而無法達成效果等等。1998年，賓州大學進行一項人體實驗時，造成病人死亡的事件更使基因療法蒙上陰影。但近兩年來，一些技術上的問題已漸漸克服，而使基因療法重新受到重視。
在基因上可玩的魔術，將在人類基因圖譜解開後得到更大的發揮。當我們在分子層面了解人類基因的全貌後，將可進一步了解基因本身的作用及基因與基因間的交互作用，這些都有助於找出疾病的原因，並據此開發出新的療法。舉例來說，有些疾病是因基因的過度表現（蛋白質太多）而致病，科學家便可設計與此基因表現出的RNA相互補的RNA，並將它送入細胞內，此互補RNA的結合可抑制RNA進一步被轉譯成蛋白質，因而抑制疾病。
另外，基因圖譜的解碼可幫助單核酸基因多形性（single nucleotide polymorphism, SNP）資料庫的建立。SNP指的是每個人的基因都可能有少許的不同，而這些差異可能只是單一核酸的不同。這些微的差別可能會造成基因表現的強弱，或整個蛋白質的性質變化，也因此造成每個人外形、健康狀況的不同。往後，隨著對基因的越發了解，我們將越清楚哪些SNP會影響人類的生理。如此，以往我們籠統稱呼的「體質」將可定量化，醫師也可藉由檢視個人的SNP資料，而了解個人可能會有的疾病，或對藥物的感受性，因而達成訂製個人化藥物的目標。
總而言之，在生物學進入分子時代的五十年後，基因魔術在生物醫學的進步上產生了革命性的影響，以往在科幻小說中才出現的奇想也將一一成真。當然，在這過程當中，也產生了許多倫理的問題。譬如說，以幹細胞來複製器官是否合乎道德？研究用的胚胎是否已是一個生命？複製人類是否已逾越上帝賦予我們的權限？這些在醫學界、宗教界與社會大眾間都是值得探討與深思的問題。但無論如何，人類在基因上變魔術的慾望與企圖將不會因此停頓，而生物醫學的進展也將如人類基因體計畫研究團隊所宣稱的「這不是終點，而會是另一個開始」。
