神奇的幹細胞：血液世界的南丁格爾–內皮先驅細胞
96/06/06
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施佑宗｜
國家衛生研究院
裘正健｜
國家衛生研究院
在人體的循環系統中，內皮細胞形成單一細胞厚度的血管內壁，提供血液與其他系統間極重要的生理介面。藉由內皮細胞分泌特殊細胞訊息分子，如一氧化氮，或表面上表現黏附分子，如細胞間黏附分子，以調控血管的生理功能，並負責營養物質的穿透與傳輸，扮演著血液與血管間平衡循環的角色。
在正常生理狀況下，血管內皮細胞具有不易沾黏的表面，使得血液循環系統中的白血球或血小板不會隨意沾黏及活化，以維持循環系統的平衡。但當受到特別的刺激時，如細胞發炎或外傷，內皮細胞會快速活化，分泌出細胞訊息分子及細胞激素，並改變細胞表面黏附分子的表現，以吸引並活化白血球和血小板至發炎位置巡視，幫助免疫系統啟動清除受傷細胞或保護的功能。除此之外，內皮細胞也會產生及分泌一氧化氮並提供給血管壁上的平滑肌細胞，以改變血管壁的收縮與舒張，藉此調控血壓以維持循環系統的運轉。
越來越多的研究顯示血管內皮細胞的功能不良，會使得血小板或其他白血球容易黏附在血管壁上，甚至一氧化氮產生缺失也會導致血管收放失常，並伴隨著發生失調的發炎反應，心血管方面的疾病因而逐漸形成。因此一般認為內皮功能障礙和內皮細胞不正常死亡，會造成血管內皮層的不完整性，而這種不完整性就是心血管疾病發展早期的病理特點。
但是內皮細胞受損或死亡後，出現空隙的內皮就不會再長回嗎？從血管再生醫學的相關研究中可知，若血管內皮出現空隙，則鄰近的內皮細胞在活化後，會移動並增生以重新建立完整的血管內皮面。但是由於成熟的內皮細胞的增殖能力有限，生長速率緩慢，再加上發炎後許多免疫細胞會活化，平滑肌細胞開始增生，在複雜交互作用下就漸漸形成動脈硬化斑，而使血管內徑縮減，最後導致動脈粥狀硬化等心血管疾病的出現。因此若能快速地修補血管內皮層以維持完整性，或許能防止血管壁上的傷害。
但只靠內皮細胞自行修補就夠了嗎？非也。在這個血管再生醫學與心肌修補的舞台上，近來出現了一個新興的角色－內皮先驅細胞，它充滿活力地從骨髓往心血管受損部位前進，投身救援血管內皮層，幫助建立完整的內皮層，防止心血管疾病更進一步的發展。
粉墨登場
在成人流動的血液中，數以千萬的血球不停地漫遊著，稀少的內皮先驅細胞匿跡其中，要找到它猶如大海撈針。它究竟是如何被發現的呢？其實早在1932年它就已偷偷地嶄露頭角了，當時研究人員利用體外培養血球細胞，發現有類似微血管的結構生成，他們推測在眾多血球細胞中，應該隱藏著具有血管再生能力的神祕細胞。直到近年，研究人員利用細胞表面特殊抗原，從成人周邊血中篩選出帶有特殊身分，即細胞膜表面抗原的細胞，終於成功地把這位神祕客分離出來。
在體外培養系統中，也可以發現神祕細胞會形成類似胚胎血管發育的「血島」結構。在胚胎發育血管系統時，血島中間圓形細胞便是胚胎血球先驅細胞，邊緣則是紡錘形的胚胎內皮先驅細胞。
若進一步給予這似血島的結構適當的生長因子，如血管內皮生長因子或鹼性纖維母細胞生長因子等，可刺激紡錘型的先驅細胞分化為鵝卵石狀的成熟內皮細胞，並表現出內皮細胞特有的功能蛋白。若再把這紡錘狀細胞植入缺血動物模式中，發現它居然會移動至血管內皮層受損位，並嵌入內皮層分化成新的內皮細胞，形成完整的內皮細胞層。
更驚人的是，這類細胞也會幫助缺血部位的新血管生成，甚至有轉分化為心肌細胞的報導出現。至此，隱藏在成人周邊血中的紡錘形細胞，即內皮先驅細胞，正式成為未來治療心血管疾病的一大利器。
整軍備戰
內皮先驅細胞就跟其他血球細胞一樣，都來自骨髓。從骨髓整裝出發後，經由受損細胞所分泌的細胞激素指引後，到血管內皮受損部位進行修補再生，完成它神聖的使命。目前可以把內皮先驅細胞的血液旅途，分為3個階段。
動員時期 當組織缺血導致細胞失氧或內皮細胞發生發炎反應時，會釋放出許多細胞激素或生長因子，如血管內皮生長因子、顆粒性白血球菌落刺激因子、基質細胞衍生因子等。這項訊息猶如電報般傳遞至骨髓，因而促進內皮先驅細胞增生並釋出至血液中，開始了它的旅途。
導引時期 當內皮先驅細胞進入血液流動後，可能會藉由內皮層受損部位所釋放出的細胞激素或其他生長因子，再加上內皮先驅細胞表面表現出的接受器的導引，去找尋受損部位。
貼附分化時期 在血管內皮受損位置附近的細胞，因產生發炎反應而釋放出許多細胞激素，導致本來不表現特殊沾黏分子的內皮細胞，受誘發而大量表現出許多沾黏分子，以幫助內皮先驅細胞、血小板和相關免疫細胞的貼附。甚至脫落或死亡的內皮細胞也會空出內皮層位置，裸露出內皮下層的細胞基質，導致血小板活化，進而幫助內皮先驅細胞的貼附。貼附好的內皮先驅細胞可藉由血流及生長因子的刺激，開始分化走向成熟的內皮細胞，犧牲奉獻成為血管內皮層的一員，到達血液旅途的終點。
危險因子
既然內皮先驅細胞可以保持血管內皮的完整性，為何心血管疾病總是勇奪十大死因之一呢？目前認為心血管疾病的發生，大多是因為後天危險因子或遺傳因子所造成的，例如抽煙、肥胖、缺乏運動、神經緊張等，這些危險因子就像毒藥慢慢侵蝕著身體，就連內皮先驅細胞也難逃其毒手。
動物實驗證實，許多後天危險因子都會造成內皮先驅細胞的數目降低，例如肥胖會造成體內氧化型低密度脂蛋白過多，過多的氧化型低密度脂蛋白就像煙霧彈般，影響內皮先驅細胞的血液旅程。當身體內受損細胞發出信號時，血管內皮生長因子就活化內皮先驅細胞，幫助增生及分化。然而氧化型低密度脂蛋白會抑制血管內皮生長因子的細胞內訊息傳遞，猶如煙霧彈遮蓋了信號，使內皮先驅細胞無法活化增生，但免疫細胞卻不斷活化，導致血管內皮層逐漸累積傷害，最後變成動脈硬化及血管再狹窄。
另一方面，「老化」也對內皮先驅細胞有相當重要的影響。研究指出「老化」雖然不會影響骨髓內基本的造血功能，但是對於內皮先驅細胞的動員或刺激分化的能力，卻會隨著年紀的增長，而越來越不易反應。研究發現，銀髮族即使給予血管內皮生長因子或顆粒性白血球菌落刺激因子等細胞訊息電報，經血液電傳給骨髓後，仍很難見到內皮先驅細胞的蹤影。
「老化」究竟如何影響這個機制目前仍然不清楚，但是艾德堡等學者做了一項有趣的實驗。他們把年輕的骨髓取出，以體外培養方式獲得許多先驅細胞，再把它移植入老年鼠的體內，發現可有效產生血管新生作用，改善缺血組織，並防止動脈硬化的發生。但若是用年老的骨髓實驗，則不但無法進行血管新生，且有導致動脈硬化的危險。可見不同年齡的內皮先驅細胞，不只在數目上，甚至在功能上都會出現差別。
這些危險因子的破壞行為與內皮先驅細胞的再生能力，就像是天平的兩端，決定了心血管疾病的發生率。而我們能做的就是降低這些危險因子的影響，讓內皮先驅細胞永遠站在優勢的一端。
疾病指標
在心血管疾病的病人中，如高膽固醇血症、高血壓症及動脈硬化症，測量血中訊號的濃度，如血管內皮生長因子，都發現有明顯降低的趨勢。若把內皮先驅細胞分離出，則除了數目較低之外，其體外培養細胞所形成似血島結構的集落單位也較少。研究推論內皮先驅細胞的減少，使得病人無法有效自行修復血管內皮層的功能。
值得一提的是，在病人進行手術或治療後，卻可以觀察到內皮先驅細胞的數目有回復的趨勢。因此目前臨床醫學上認為，血液中的內皮先驅細胞或許可以當做新的血液測量指標，做為評估心血管疾病的發生、治療及預後的參考。
大放異彩
當科學界知道了內皮先驅細胞的法力後，便迫不及待地希望能應用在心血管疾病的治療上，目前已有第1期臨床試驗正在進行中。初步結果得知當病人發生急性心肌梗塞時，若及時進行氣球擴張術後，再給予適量的內皮先驅細胞，可有效幫助降低心肌梗塞面積，並改善心收縮狀態。
在動物實驗中也發現，氣球擴張術會引起血管內皮層受損，導致血管壁上平滑肌細胞增生，造成動脈粥狀硬化。但若及時給予內皮先驅細胞，幫助血管內皮層修補，防止平滑肌細胞增生及更嚴重的發炎反應發生，可明顯抑制動脈粥狀硬化的發生。
另一方面，臨床研究也發現在肌肉癱瘓病人中，注射自生性的內皮先驅細胞約6個月後，受傷肌肉會開始回復知覺，並且逐漸可移動受傷肢體，或控制受傷肌肉。如此神奇的法力，若善加利用，會成為心血管疾病病患的一道曙光。
體外培養
既然內皮先驅細胞未來可以應用於心血管疾病的治療，那麼人體內究竟有多少內皮先驅細胞可以利用呢？目前已知除了從周邊血可以分離出內皮先驅細胞外，在骨髓或臍帶血中也含有內皮先驅細胞，可是這些來源都有「幹細胞再生療法」的重大缺點，即數量稀少。
在一般正常人的血液中，內皮先驅細胞約占所有單核球的0.002％，若要進行有效細胞療法移植，則一個成人大約需要12公升以上的血液。於是許多學者朝向以體外培養方式，使內皮先驅細胞增殖，並維持分化的潛能，希望未來能有足夠的內皮先驅細胞以進行幹細胞移植療法。
那要如何增加內皮先驅細胞在體內的數目呢？例如適當的運動或給予特定藥物，如他汀（statin）或紅血球生成素，都可以活化骨髓中的內皮先驅細胞增生，使漫遊血液世界的內皮先驅細胞變多。但若要用在心血管疾病的治療上，或許仍要進行體外培養以獲得更多的先驅細胞。
目前已知在體外培養時，若給予適當的生長因子或藥物，如血管內皮生長因子，都可以增加內皮先驅細胞的數目。可是當正常的內皮先驅細胞移植入病人體內時，若受到病人血液中危險因子的影響，便可能無法有效地執行任務，如高膽固醇血症的氧化態低密度脂蛋白會誘發內皮先驅細胞走向死亡，這時需要的是更強大的武器。
我們可以利用基因療法去改變內皮先驅細胞的能力，加強其再生能力並防止死亡，例如把血管內皮生長因子的基因轉殖入內皮先驅細胞，使其大量表現出血管內皮生長因子，再移植入病人體內。目前在動物實驗中證實基因改良後的內皮先驅細胞，移植後存活率增加，且血管再生能力更強，使細胞移植療法又再前進一步。但是改良後的細胞是否可以受到身體調控機制的控制，或者有其他衍生問題，則仍需要進一步的實驗加以釐清。
投靠惡勢力
對於身體而言，內皮先驅細胞確實是讓血管再生的一大功臣。然而不幸的是，它也有可能成為細胞惡徒癌細胞的共犯。當身體內組織發生缺氧時，內皮先驅細胞會促進並參與血管新生的作用，但腫瘤細胞卻會利用內皮先驅細胞血管再生的能力，幫助腫瘤細胞自我增殖與生存。
意即當腫瘤細胞不斷地增生形成細胞團塊時，團塊內部腫瘤細胞逐漸缺氧，因而腫瘤細胞開始分泌許多生長因子，除壯大腫瘤的勢力外，也可逃避免疫細胞的辨認，其中血管內皮生長因子便是導引內皮先驅細胞前進的信號之一。於是被欺騙的內皮先驅細胞開始為腫瘤細胞工作，新生血管給內部細胞提供養分，成為腫瘤幫派的新成員。
展望
隨著許多國家人口老齡化問題加劇，心血管疾病已成為現代人的夢魘，雖然對於狹心症、急性心肌梗塞等心血管疾病病理機制日益清楚，可是在內皮先驅細胞的研究上，還有許多機制仍然披覆著神祕的面紗，等待我們去探索。相信內皮先驅細胞的研究未來一定可以成為一把利刃，切斷心血管疾病對現代人的糾纏。
