日本京都大學教授山中伸彌成功讓小鼠的皮膚細胞「倒轉時光」，變回擁有分化能力的幹細胞，在生物醫學史畫下濃烈的一筆，2012年獲得諾貝爾生理醫學獎殊榮。但幹細胞研究並非山中伸彌踏入醫學界的初衷，骨科醫生是他學生時期青澀的夢想，在研究道路上跌跌撞撞，卻無心插柳攀登學術高峰。

幹細胞的神奇在於能夠「分化」形成生物各種體細胞，修補身體組織或是培養新器官，成為生物醫學炙手可熱的研究議題。山中伸彌「反其道而行」從體細胞誘導還原出多能幹細胞，不但是幹細胞研究的重大突破，更排除幹細胞治療面臨的醫學倫理障礙，為絕症病患重啟生機。但20多年前的他，其實是專注於運動傷害的骨科醫生，歷經波折再轉換跑道埋首學術研究，突破重重關卡才有今日的成就。

山中伸彌。（圖／Rubenstein拍攝，Flickr）

如果重來，可能不再選骨科醫生

回到最初的起點，學生時期的山中伸彌熱愛運動，不僅擅長柔道，也參加橄欖球隊。激烈的運動讓他多次骨折、傷痕累累，經常到醫院報到，也因此立志成為骨科醫師，期許自己「久病成良醫」解決運動傷害問題。但當他考進醫學系，穿上白袍，卻發現自己總是笨手笨腳，其他醫師20分鐘就能完成的手術，他卻要花2小時，不僅動作太慢，連點滴都打不好，被其他醫師以其名Yamanaka（山中）的諧音「Jamanaka」（邪魔中，意即礙手礙腳）稱呼並嘲弄他。

山中伸彌這時才發現，自己雖然順利圓夢，卻不適合當骨科醫師，圓的不是個美夢。他決定放棄臨床醫師工作，轉進研究所攻讀藥理學博士，投入基礎醫學研究，當時，山中伸彌致力於研究血小板相關作用機制，與幹細胞研究並無直接關係。

1993年，山中伸彌到美國進行博士後研究，意外發現誘發小鼠肝癌的致病基因。當時正逢美國掀起胚胎幹細胞研究熱潮，山中伸彌也開始利用胚胎幹細胞探究基因跟癌症的關係，正式踏入幹細胞的研究領域。

回鄉卻擋不住挫折憂傷

然而當山中伸彌滿懷熱忱回到日本後，又遇到了人生另一次重大挫折。相較於美國的學術環境，日本當時對幹細胞研究相當保守，加上未擁有專屬實驗室，讓山中伸彌對自己的研究方向產生質疑，甚至思考是否該再次穿上醫師袍，重拾臨床治療工作。徬徨無助的他，差點因此罹患憂鬱症。

直至1998年，美國科學家利用人類胚胎組織首次分離出胚胎幹細胞，並成功培養出細胞株，引起全球矚目。山中伸彌也因而「沾光」，終於在隔年爭取到新教職，建立自己的實驗室，重拾對幹細胞研究的熱情。堅毅果敢的他，更決定與主流背道而馳，走向截然不同的研究之路。當「如何把人類胚胎幹細胞分化成各種體細胞？」成為當時熱門議題，眾多科學家競相投入胚胎幹細胞的應用研究，山中伸彌偏要「反其道而行」，不用胚胎幹細胞當研究主角，「妄想」將體細胞變回具有分化功能的幹細胞。

為何有如此「叛逆」的想法？

其實山中伸彌的別出心裁並非無跡可尋。英國牛津大學教授約翰．戈登（John Gurdon）曾經把青蛙小腸上皮細胞（青蛙體細胞）的細胞核，注入到無細胞核的青蛙卵裡，成功孕育出完整且活生生的青蛙，透過動物實驗證明即便是分化完畢的體細胞核，依舊保有完整的基因資訊。

戈登成功利用青蛙小腸的上皮細胞核轉移至去核卵細胞，培育出完整的成蛙。（圖／陳儀珈製圖）

山中伸彌於是就想，倘若體細胞跟胚胎幹細胞都擁有完整的基因訊息，那麼是否可以找到特定的關鍵基因，利用這些基因讓幹細胞維持分化的功能，甚至「時光倒轉」讓體細胞恢復成原本的幹細胞呢？他原以為要花20到30年才能找到答案，意想不到在短短10年內就找到4個關鍵基因，順利將老鼠的皮膚纖維母細胞轉化為具有分化功能的幹細胞，並命名為「誘導性多能幹細胞」（induced pluripotent stem cells，簡稱iPS細胞）。

人類iPS細胞（黃色箭頭處）。（圖／Christine Hale等人，Induced Pluripotent Stem Cell Derived Macrophages as a Cellular System to Study Salmonella and Other Pathogens. PLOS ONE., 2015）

突破幹細胞應用的道德重圍

早期的生物科技，若是沒有卵細胞，科學家就無法培養出幹細胞。然而人類卵細胞該如何取得？會不會有人利用不道德的手段取得卵細胞？用受精卵培育出的胚胎幹細胞，算不算是生命？因卵細胞的來源與應用糾葛道德與醫學倫理，導致幹細胞研究與臨床應用引發輿論正反激辯。

利用體細胞製作幹細胞的山中伸彌，猶如衝破幹細胞技術陰霾的曙光，藉著4個關鍵基因開啟體細胞「逆轉時光」的奇幻旅程，變回具有分化能力的幹細胞，讓科學家不再糾結倫理道德爭議，成功為幹細胞研究開拓新思路，讓再生醫學破繭而出，跨步邁進臨床應用。