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主動性藥物傳遞方式–細胞穿透胜肽

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林育如｜國立成功大學化學系

葉晨聖｜國立成功大學化學系

近年來，在多種臨床疾病包含腫瘤及癌細胞的結構分析和表達分析中發現許多治療目標位於細胞內部。然而細胞膜會屏蔽蛋白質、胜肽、核酸、親水性治療藥劑等大分子藥物，導致藥物難以進入，無法目標性的運送至細胞內部而達到有效的治療效果。因此將藥物由細胞外運送至細胞內為藥物運送的一大挑戰，其中藥物載體的開發成為關鍵的解決方法。許多研究中，在奈米等級的載體例如奈米球 (nanospheres)、微脂體 (liposome)、微胞 (micelles) 等外部包覆一層聚乙二醇 (PEG) 以延長藥物載體在血液循環的時間，進而被動地增加被細胞胞吞的機會。於1988年，由於蛋白質穿透細胞的概念被提出，及發現來自於人的 HIV-1 轉錄激活因子 (transactivator of transcription，TAT) 可自由穿越細胞膜而有效內化於細胞中，這種蛋白質主動式的進入細胞的機制受到注目，細胞穿透胜肽被認為有潛力解決藥物輸送至細胞內的問題。

細胞穿透胜肽為較短的蛋白質序列，胺基酸序列中通常具有帶電或兩性胺基酸，可穿透細胞膜，且近年的研究顯示其可攜大分子藥物進入細胞內。目前作用機制仍不確定，科學家推測可能是細胞穿透胜肽上帶電的胺基酸與細胞膜上磷脂質或膜上帶負電的醣蛋白的靜電作用力干擾，使得細胞膜變得不穩定，胜肽跟藥物容易進入細胞內。除此之外，有研究證明細胞穿透胜肽修飾的藥物載體在胞吞後可提供了藥物從內質體逃離 (endosomal escape) 至細胞質的功能，這種現象對於會受溶酶體內酵素分解的藥物例如 RNA、DNA 或蛋白質藥物提供了一個很好的藥物運送的機制。然而大多數的細胞穿透胜肽是不具有細胞或是組織辨識的特異性，近年來科學家在設計具有細胞穿透胜肽的藥物載體時，以提高其標靶性為目標。

癌症治療的應用上，由於細胞穿透胜肽非特定性的穿透性質，在設計藥物載體時通常利用聚合物或大分子去遮蔽細胞穿透胜肽，再藉由外在刺激使細胞穿透胜肽外露而達到穿膜的功能。由於癌組織的微酸性環境與正常組織環境的差異性，在載體設計上常以對 pH 敏感的鍵結連接聚合物分子，當在癌組織附近時，由於酸性刺激斷鍵使胜肽外露而發揮穿膜的功用，達到胜肽穿透細胞膜的控制性。此外，為了提升癌症治療的標靶性，會在載體上修飾受體分子與癌細胞上過度表現的生長因子受體結合，例如乳腺癌患者中過度表達生長因子受體 ErB2 及肺癌癌細胞上過度表現的整合蛋白 α_vβ₃。2015最新研究發現以具有pH 敏感的細胞穿透胜肽的微脂體為藥物載體，並在細胞穿透胜肽上連接一段 RGD 序列，此序列會與癌細胞上的整合蛋白 α_vβ₃ 受體結合。結果顯示與正常細胞相比，此載體可選擇性標靶至具有 α_vβ₃過度表現的癌細胞且結合效果更好。除此之外，當標靶性的 RGD 序列與穿透胜肽的共同作用於同一載體時，相較於個別只具有 RGD 胜肽或細胞穿透胜肽的載體顯示出更高的癌細胞吸收及癌細胞毒殺效果。這種同時具有標靶作用及穿透胜肽的設計不僅提供主動性的藥物傳遞方式也提升藥物標靶治療癌症的功用。

目前許多細胞穿透胜肽的應用研究不斷的被開發，其特有的主動式進出細胞膜的特性得到高度的注意及肯定，科學家們相信此種特性在主動式藥物傳輸及細胞內運輸的應用上深具潛力。（感謝科技部補助「新媒體科普傳播：健康醫藥新媒體科普傳播實作計畫III， MOST 104-2515-S-214-001」。）

責任編輯:王健任
審校: 王英基，黃耿祥

癌症(31)

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