（圖／Cassi Josh，Unsplash）

人體內無論好細胞或是癌細胞，為了傳遞信息都會吐出胞外體。試著將台北市區當作是人體，城市裡的各個建築物就像是不同的器官。要從大樓移動到大樓間，可以靠計程車代步，而一台又一台的計程車，就像是胞外體，運送建築物之間的人和物品。

胞外體結構示意圖（圖／吳佳慶教授提供）

胞外體直徑是頭髮的千分之一

胞外體有多小？如果站在台北101的頂樓往下看，計程車只是一個又一個黃色小點，想看清楚計程車的車牌、型號，得走到一樓才行。以實際尺寸來看，胞外體的直徑落在50到200奈米左右。大概多小？一根頭髮的直徑是200微米，胞外體的直徑約是一根頭髮的千分之一。

1983年生化學家Rose Mamelak Johnstone在研究鐵如何進入成熟紅血球細胞時發現，未成熟的紅血球—網狀紅血球，在轉變為成熟紅血球時，會遺失一種「鐵結合蛋白」（iron-binding protein）。

Johnstone進一步在綿羊的紅血球細胞中發現一種全新的囊泡結構，她稱此為胞外體。網狀紅血球可以藉由胞外體，將鐵結合蛋白帶離細胞，促進紅血球的成熟。在當時，醫學界認為胞外體只是細胞的垃圾袋，收納人體細胞吐出的廢棄碎片。

在胞外體被正式命名的30年後，美國學者謝克曼（Randy Schekman）、羅斯曼（James Rothman）和德國學者居德霍夫（Thomas Südhof）因為解開胞外體的運輸秘密，一舉拿下2013年諾貝爾生理醫學獎。微小的囊泡，自此有了不凡成就。

胞外體偵測技術，最開始被用在癌症的精準醫療。吳佳慶解釋，胞外體就像是癌細胞的先遣部隊，病患雖然已經移除癌細胞、進行化療，但它的胞外體仍在持續吐出致癌因子。目前醫學上透過分析癌細胞胞外體的生物因子，來預測病程發展以及治療方式。

醫學家以胞外體來研究失智症

既然能透過胞外體來預測癌症發展，吳佳慶便把腦子動到失智症上：胞外體是不是也能拿來研究失智症呢？因為根據最新研究（註1、註2），阿茲海默症病患的大腦所分泌的胞外體，會與β類澱粉蛋白結合，並在腦細胞間傳遞，形成更多類澱粉蛋白斑塊，導致病情惡化！

要實現這樣的願景，要先解決如何抓取胞外體的問題。吳佳慶解釋，血液裡的胞外體都是藉由高速離心或是分子檢測試劑去抓取。但這兩種方式都有局限性，第一種需要大量的血液、臨床檢體來檢測，第二種則是靈敏度不高。

抓取出的細胞還要純化出研究所需的胞外體，來進行病變的分析。吳佳慶舉例，假設10c.c.的血液可以抓取1000顆胞外體，其中有200顆是失智症細胞所製造的，該如何找到這200顆胞外體，就是現階段技術所要解決的核心。

吳佳慶的團隊運用台灣的半導體製程專業，製作奈米級晶片來抓取胞外體。他解釋，目前生醫微晶片有兩種抓取胞外體的方式，一種是將血液打入晶片中，直接抓取，但這種方式抓取到的胞外體純度較低。因此團隊更進一步，抓取到胞外體後，再透過晶片純化成不同尺寸的胞外體，以提高純度。

抓到想要的胞外體，就可以立刻解開失智症的祕密嗎？還漏了「檢測」這一步。吳佳慶的團隊用半導體技術製作出與腦部微血管相同尺寸的微流道，並在其上打出幾個蛋白質孔洞，當純化出的胞外體流過，就會被捕捉在圓圈之中。就像是彈珠台，過濾不同大小、型態的胞外體，被捕捉的胞外體就能進行下一步的檢測。

以癌症病患為例，患者的的胞外體可能帶有特殊的生物標記（抗原），因此吳佳慶團隊在晶片上製作可以辨識抗原並抓住胞外體的蛋白質，用來抓取特定的胞外體。（圖／吳佳慶提供）

用液體電子顯微鏡觀察胞外體

胞外體這麼迷你，該如何檢測？一種是運用乾式電子顯微鏡，第二種則是冷凍電子顯微鏡。乾式電子顯微鏡需要把樣本乾燥，但胞外體是由細胞吐出來的物質，就如同小水滴。吳佳慶形容，乾式顯微鏡下的胞外體就像是平底鍋上煮到乾的水滴，只能看見乾燥的輪廓。這樣的觀測方式雖然已用了十幾年，但科學家近年發現有偏誤存在，因為胞外體乾燥後，形狀與特性都改變了。

乾式（左）、冷凍（中）、液體（右）處理的胞外體在電子顯微鏡下的型態。左圖與中圖為黑色素瘤細胞所分泌的胞外，右圖則是人類臍靜脈內皮細胞所分泌的胞外體。（圖／吳佳慶提供，資料來源：Raposo, G., and Stoorvogel, W. Extracellular vesicles: exosomes, microvesicles, and friends. J Cell Biol 200, 373-383, 2013.）

後來開發出來的冷凍電子顯微鏡，則是把胞外體包在水中冷凍，切薄片後放在電子顯微鏡下觀測。但因為胞外體已被固定在冰中，所以不會流動，不是生理狀態下的胞外體，因此看到的影像也不一定準確。

台灣的胞外體觀測，則是運用液體電子顯微鏡，純化出來的胞外體密封在液體樣品槽中，用電子顯微鏡就可以看見胞外體在液體中漂流的樣貌。

建立胞外體資料庫助攻細胞療法

目前團隊希望能夠知道「為何運動可以預防失智症？」除了運動促進心血管循環，吳佳慶正在研究，是否因為運動時肌肉會產生多一些胞外體，而好的胞外體流經腦部可活化腦細胞，有效預防失智。

但胞外體的好壞、是否有致病基因仍然無法判斷，其中的差異關鍵是在胞外體的基因與蛋白質。目前團隊希望能夠提升純化以及分析的技術，建立胞外體的資料庫，不只是失智症、癌症，更希望能普及到往後的細胞療法。