跳到主要內容

科技大觀園商標

分類項目
Menu

組織工程:源源不絕的骨骼銀行–談硬骨組織工程

91/09/05 瀏覽次數 11815
骨科醫師在臨床上,經常碰到的問題,就是骨折的處理。一般人產生骨折之後,只要有適當的處理,例如石膏固定或鋼釘鋼板固定,大多會如期癒合。在一般癒合所需的時間後,如果尚未癒合的話,就是延遲癒合。其原因包括骨折碎片間的間隙過大、固定不足、骨折碎片的血液供應不足、開放性骨折合併廣泛軟組織傷害等等。傳統上是持續固定治療,但是處置後若仍無法癒合,就是不癒合了。

不癒合的原因,除了上述延遲癒合的原因之外,也可能是因為軟組織卡入骨折碎片之間,或是產生感染所造成。治療不癒合可用物理性的刺激,或是使用骨移植手術的方法。物理性的刺激,包含直流電、磁場、超音波、體外震波等方式,目前在國內的臨床醫師並未普遍使用。若骨折處存有金屬鋼板或鋼釘,也會影響電或磁的效果。因此臨床上,仍以骨移植術為常見的處理方式。

早在四百多年前,德國的外科醫師米克倫(Job Van Meekren)就開始嘗試骨移植手術。到了19世紀,許多醫師嘗試自體骨頭、骨膜、骨髓的移植,在治療骨折與骨缺損上皆獲得一定的成功。時至今日21世紀,自體骨移植術與兩百年前比起來,並沒有太大的改變。然而,隨著生物科技的進展、對成骨細胞生物學的了解、骨骼生長激素的發現、以及材料科學對骨植入材料學的新發現,一門新的學科隨之誕生,在傳統的骨移植術之外,終於有了新的突破,那就是:硬骨組織工程(bone tissue engineering)。

硬骨組織工程的核心概念

硬骨組織工程的終極目標,在能於解剖學所需之位置上,精確地產生骨骼癒合反應。在臨床上,必須能夠與四周原有的骨骼整合,並產生足夠的機械支撐性質。組織工程的核心概念中,有幾個基本要素:(1)細胞:即在硬骨組織工程上,必須找到能產生骨骼的細胞。(2)支架:意即能攜帶成骨細胞的材料。這些材料在填補骨缺損的位置之後,能使成骨細胞貼附、移行、分化與繁殖。具有這種性質的材料,稱之為具有「骨傳導」性質。(3)生物性的刺激:意即在植入含有骨細胞的支架外,再提供一些具生物活性的因子,如生長因子,來更進一步促進成骨細胞之繁殖、分化,並維持產生骨頭的顯型。具有這類性質的物質,稱之為具有「骨誘導」性質。(4)生物反應器:提供一個讓組織生長的環境,同時提供必要的物理刺激,使組織能夠快速成長。這四個基本要素,其組合缺一不可。

就傳統的骨移植術而言,可分為自體骨移植與異體骨移植。自體骨移植,可取自海綿骨、皮質骨或是帶血管莖移植。在自體骨移植術中,其本身就具備成骨細胞、骨誘導與骨傳導性質。而異體骨移植,係將他人捐贈的骨骼加以處理後,再行移植。本身已不再具有成骨細胞,因此不會有排斥的問題,但是成骨的效果也較差。骨誘導性自然也比不上自體骨移植,而只有骨傳導性與自體骨移植尚可比擬。

因此,就組織工程的觀點而言,我們所製造出來的產品,就必須以自體移植骨為標準,甚至要更超越它。畢竟,從自己身體上能貢獻出來的自體移植骨,數量終究有限。挖東補西,總不能把東挖到倒塌吧?而組織工程不然,細胞可以在體外大量培養,骨誘導與骨傳導之物質可以在體外大量生產。可以預見在不久的將來,自體骨移植可能會走進歷史。甚至在基因工程或是生長因子的作用下,以往要好幾個月才能癒合的骨折也可以加速進行,請大家拭目以待。以下,就成骨細胞與支架方面,來做更進一步的探討。

成骨細胞可以在骨膜、海綿骨與骨髓等處發現。基本上它是一種先驅細胞,大致可分為兩類,一類已確定往骨母細胞的方向分化;另一類則較為多樣性,可以往骨骼、軟骨、脂肪等結締組織的方向分化,但是必須接受特定的誘導,此即目前極為熱門的間葉幹細胞。這些細胞自體內取得之後,可以在體外增殖培養,獲得大量的數目。數量大的成骨細胞可以促成較佳的骨生成,加速骨形成,產生較大量骨骼。更重要的是,在體外培養細胞的階段,這些細胞可以接受生長因子等生物活性因子的刺激,甚至可以接受基因的植入,為基因工程的介入開了一扇大門。

如前所述,支架的目的是攜帶成骨細胞填補骨缺損的位置,並使細胞貼附、移行、分化與繁殖。因此,骨傳導性為支架的最基本要求。將來,若能將生物活性因子,如生長因子,整合入支架內,則支架不但具有骨傳導性,還能具有骨誘導性,這也是目前世界上各研究單位致力的目標。

在這樣的產品成功之前,目前世界上同時具有這兩種性質的黃金標準物質,就只有自體海綿骨而已。當然,它還包含有成骨細胞,具備有組織工程的三基本要素,只是來源供應有限。理想的支架除了攜帶成骨細胞之外,在植入體內之後,也希望四周組織的細胞能夠長到支架之內,新的組織與血管也能長入,最後形成自己的骨骼。目前常用具有骨傳導性的物質,有異體移植骨、生醫陶瓷、膠原蛋白、以及化學合成之物質,如聚乳酸或聚甘醇酸。

異體移植骨本身即是一種具有多孔性的材質,也是一般骨傳導物質的原型。本身也含有一些生長因子,若將其去除礦物質之後,這些生長因子會更容易釋放出來。因此,異體移植骨也可說具有骨誘導的潛力。

異體移植骨通常必須加工處理,包括冷凍、冷凍乾燥、或放射線照射。目的在殺菌,減少免疫反應。然而,即使經過多重的加工處理,也沒有辦法保證百分之百絕對不會感染,過去就曾發生因異體骨移植而感染愛滋病的案例。

另外一類的骨傳導物質為生醫陶瓷,主要是磷酸鹽類的合成物,如氫氧基磷灰石及三鈣磷酸鹽。三鈣磷酸鹽在體內的溶解性雖然較氫氧基磷灰石高,但是製造成塊狀之後,它的孔隙分布並不平均也不相通,因此四周的骨細胞無法完全長大。α型三鈣磷酸鹽在體內溶解快,四周骨細胞尚未完全長入,就溶掉了。而β型三鈣磷酸鹽則是幾乎不溶解。這兩者作為移植骨之取代物均不甚理想。顆粒狀的三鈣磷酸鹽,具有較大之表面積與空隙,會有比較好之效果。

高度結晶化的氫氧基磷灰石,在體內非常的穩定,每年大約只有百分之五到十五會被吸收,目前最具代表性的產品來自珊瑚的衍生物。珊瑚本身的結構具有孔洞,與人體的海綿骨構造相似。珊瑚本身的成分是碳酸鈣,經過適當的熱處理後,可轉變為機械性質較強的氫氧基磷灰石,而其孔隙結構並不會被破壞。在動物實驗上,植入此種產品可以很順利地與原有的骨骼產生癒合。然而,因為本身是非常穩定而不易吸收,最後這些植入物並不能完全轉化成自己的骨骼。因此,只適合於骨骼端的小缺損填補。若在骨幹缺損處加以填補的話,因為它終究無法轉化成為骨骼,長期負重後會產生疲勞性斷裂。

為了克服氫氧基磷灰石無法被吸收之缺點,許多改進的方法應運而生。主要在改變其組成之成分。除了包含不易溶解吸收之氫氧基磷灰石外,還包含一些易溶的碳酸鈣或三鈣磷酸鹽。這些部分溶解後,有 助於骨細胞及周圍組織長大,將其轉化為自我的骨骼組織。

另外一種極為迷人的方式,就是注射式的陶瓷,用打針的方式就可以填補骨缺損。這類的陶瓷為多種磷酸鹽類的混合物,注射入體內之後會慢慢固化,而且不會發熱。這類物質也有助於對於骨質疏鬆病人的骨釘固定的加強。

第一型膠原蛋白本身就是骨骼中含量最高的蛋白,因此考慮利用膠原蛋白來作為支架也是一種合理的想法。膠原蛋白可以提供礦化以及成骨細胞貼附的表面。透過不同的化學交聯處理,可以將膠原蛋白製成粉狀、膠狀或海綿狀。但是,這些形狀的膠原蛋白尚不足以作為移植骨的取代物,通常必須加入成骨細胞、生物活性因子或陶瓷顆粒,才能有比較好的效果。

化學合成的物質如聚乳酸與聚甘醇酸,早已廣泛使用於人體中,例如外科縫線。它們的性質有利於加工與製造,加上長久以來使用於人體,因此許多人想利用它們製成支架。這類物質本身並沒有骨傳導作用,所以,還必須植入成骨細胞或加上生物活性因子。單純使用這類物質的話,其水解反應會使附近組織呈現酸性,而引發發炎反應,對組織有一定之毒性。

三缺一不可

綜合言之,單純利用支架作為骨傳導物質以填補骨缺損,有其局限性。不同的物質有其優點,也有其缺點。我們還是要去思考骨移植的黃金標準:自體移植海綿骨。它已經成功地應用了數百年。它本身含有成骨細胞、骨誘導與骨傳導物質,三者缺一不可。

因此,硬骨組織工程的概念,也必須具備這三種基本成分,在現有的生物技術與材料科學的基礎上更加發揚光大,以期製造出超越自體移植海綿骨的產品。以目前組織工程進展的速度,相信在不久的將來,組織量販店的概念,將不再是夢想。取之不盡用之不竭的骨骼組織銀行,可以造福更多的人,我們期待這一天的到來!                                           
OPEN
回頂部