標準的藥物，不標準的世界—藥物開發與法規管制下的副作用論述
102/06/07
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郭文華｜
陽明大學通識教育中心
診間裡常聽到這句話：「醫生，這個藥有沒有效，有沒有副作用？」
這句話乍看之下不難懂。病人希望藥到病除，多一點負擔，少一點功用都不行。但即使醫師已經解釋過藥物的可能影響，病人有時在領藥後還會跑回來再問一次，因為藥袋上會印上這個藥的功用與副作用，而這些說明不見得跟醫師說的一樣。近來網路流傳各種藥物的相關訊息，加上藥廠讓產品的資訊透明化，讓民眾有更多認識藥物的管道，但也產生不少誤解。其中，如何定義與面對副作用就是最好的例子。
確實。生理作用複雜而且相互關聯，絕大多數藥物不會只有一種作用，因此從醫療的觀點看每個藥都有「副作用」。雖然如此，解讀副作用的重點不在於「作用」，而在於「副」，也就是一個藥有多少附帶作用，而這些作用妨不妨礙治療。
大多數藥物的附帶作用不很特定，例如頭痛、口乾、嗜睡等，不為病人所喜歡。但有時候醫師會根據臨床考慮，利用這些藥物的附帶作用適當調整用藥。比方說，可迅（doxaben）讓血管平滑肌放鬆，減少血流通過時的阻力。它對降低血壓固然有幫助，但也可以用在因攝護腺肥大所導致的排尿困難。因此，開立可迅時降血壓與膀胱放鬆都可能是它的作用，也都可能是處理另一個疾病時的「副作用」。
而醫師不願意見到的是不預期或對治療有妨礙的藥物作用，也就是所謂的「藥物不良反應」。藥物不良反應不見得全由藥物引起，因為現代製藥有嚴格管理，只要不是偽藥，它的有效成分與劑量都已經標準化。但藥物的使用者卻人人不同，他們的疾病狀況與藥物使用方式也不同。
因此，實際操作上藥物不良反應分成兩類：一類是藥物傷害，也就是在藥物上市之前沒有發現，但可能與其作用機轉相關的不良反應。另一類則是藥物有害事件，指使用者在服用藥物後所產生，但因果關係不明確的傷害。不管哪一類反應，目前法規上都有通報規定。如果不良效應很大或例證很多，法規單位也會立即反映在用藥指導上，以免造成社會不安。
即使是這樣從研發到上市層層把關，號稱童叟無欺，不能掛羊頭賣狗肉的藥物，為什麼到臨床現場還有這麼多的質疑與困惑？從法規科學的角度分析，這裡面固然有民眾對藥物期待過高，對「副作用」概念有不同的解讀，但也有不少是藥物開發過程中因為法規的不一致所延續下來，對藥物作用與不良反應的模糊論述。
舉例來說，阿斯匹靈是百年以上的老藥，很少人質疑它的止痛效用。但對於它愈來愈多其他的治療潛力（宣稱可預防阿茲海默氏症與癌症），近年來並沒有太多臨床試驗（比方說阿斯匹靈降低心臟病罹患率的研究）來證實這些假說，而它在腸胃道的不良反應時有所聞。也難怪現在開立阿斯匹靈時，醫師不但把年齡與腸胃道症狀納入考慮（患病毒感染的兒童服用阿斯匹靈可能引發Reye's Syndrome），病人也會直覺地問：「吃這個會傷胃嗎？」
對於這模糊地帶，藥廠與法規單位的立場不同。在商言商，要藥廠像學術機構一樣對已經上市，甚至過了專利期的藥物，用像未上市藥物一樣的方式用力研究，需要更多的誘因。而從法規單位的角度來說，如果一個藥物的不良反應沒有大到成為「藥害」，使用上還算利多於弊，它也不會下架，頂多用警語提醒醫師與用藥人。而缺少依循的結果是，第一線的醫師沒有太多實證基礎，只能根據經驗與病人狀況來判斷，而病人只能從警語中得到資訊，問醫師又不得其門而入，困惑由是而生。
以下我用降血糖的首選口服藥物metformin（商品名滅醣敏、克醣美、克魯化）為例，說明藥物開發與法規管制的互動，怎樣造成這樣既廣泛使用，又擔心不良反應的困境。
首先介紹metformin。它是雙胍類（biguanides）化合物，顧名思義它的主要部分由兩個胍（guanidine）所構成。雖然至今metformin的作用機轉尚未完全明朗，但從中世紀以來，人們已知道原產於中東的山羊豆（Galega officinalis，也稱為goat's rue，French lilac，Italian fitch或professor weed）有降血糖的功用，而胍類是從裡面提煉出來的有效成分。
科學家知道它可以刺激組織的糖分解，增加葡萄糖在血中的清除，並改善胰島素阻抗，減少肝臟糖質新生。另外，它在周邊促進肌肉及脂肪組織對葡萄糖的利用，減少升糖激素（glucagon）的濃度。
臨床上metformin有許多優點。由於它不會刺激胰島素的分泌，因此不會因為劑量的不適當而造成低血糖。此外，與其他降血糖藥不同，metformin可以降低膽固醇、三酸甘油脂、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），以及增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），間接促進體重的控制。
即便這藥有許多優點，它的腸胃道副作用也還可以接受，但是腎功能不良的病人卻禁止服用，理由是這些使用者會因為無法控制血中metformin濃度而引發致命性乳酸毒血症（metformin-associated lactic acidosis, MALA）。這種狀況雖不常見，但為這個藥物帶來使用上的疑慮。
以其他兩種雙胍類的降血糖藥buformin與phenformin來說，buformin目前還在少數國家找得到（臺灣也有少數來源不明的藥物），但phenformin因為容易引起乳酸毒血症，自1970年代末期起已不再使用。
有人或許會問，如果metformin有類似MALA的不良反應，為何不能先做臨床試驗，讓使用者放心？對此，我們必須回到歷史，看這個藥是怎樣被發現，從天然物轉化成人工合成的標準藥物，而如何被全世界的市場所接受與管理。
時間回到1918年，內分泌學者推測（雖然是錯誤的）副甲狀腺切除後增加胍類生產，導致副甲狀腺功能低下，因此認為注射胍類化合物或許可以降低血糖。之後學者整理天然藥物文獻，發現山羊豆可以證實其假說，而他們也從裡面分離出isoamylene guanidine，確立胍類具有降血糖的功用。於是，往後胍類取代草藥，成為降血糖藥物的研究標的。
但是在後續發展裡，研究者一方面體認胍類化合物的效用，但也因為它本身的肝毒性太大，所以開發毒性較低的衍生物，比方說1926年由Schering AG公司開發的synthalin A和synthalin B。另一方面，其他研究者嘗試自動物體內找出胰島素，似乎也很有機會。這些不同的研究路線，讓胍類化合物的研究消沉了一陣。
直到1950年代末期，胍類才因為雙胍類衍生物的開發得到新生。其中，1957年由美國維他命公司研發的phenformin最廣為人知。在臨床試驗時，只發現它有腸胃道副作用，FDA因此給予它上市許可。但phenformin上市後，陸續爆出有腎功能不佳的病人（如洗腎患者）因使用phenformin而產生嚴重乳酸毒血症，上市後追蹤也陸續發現不良反應，導致該藥銷售量在1973年後不斷下滑。直到1978年，FDA根據內分泌與代謝諮詢委員會的建議把phenformin下架。
迥異於phenformin在美國市場的命運，buformin與metformin有不同的發展。由德國藥廠Grünenthal 在1958年研發的buformin，1960年代在歐洲盛行一時。Phenformin的撤出固然讓buformin的銷售受到影響，但依然有部分國家使用。由Jean Sterne等人研發的metformin同樣沒有受到phenformin下架所影響。它最早在英國銷售，之後打進歐陸市場，愈來愈受歡迎。這些國家認為buformin或metformin固然有乳酸毒血症的副作用，但十分罕見，只要控制其血中濃度就可以了。
於是，此後20年歐洲與美國市場在降血糖藥上有不同的管制，也形成不同的臨床指引。當歐洲早把價廉物美的metformin當成第二型糖尿病的一線藥物時，美國卻因為phenformin的前車之鑑，一直沒敢引進其他雙胍類藥物。直到1995年，FDA才因其他國家長期使用的經驗，以加註警語的方式開放Bristol-Myers Squibb開發的「克魯化」（glucophage）進口。
這一次的核准也定調metformin在美國的使用方式。如內分泌專家C. J. Bailey等人在1996年的回顧指出，固然metformin的降血糖功效不遜於磺醯尿素類降血糖藥物（sulfonylurea），而且不增加胰島素分泌，可以降血脂，提供心血管併發症較佳的保護，但他們也重申metformin導致MALA的可能。因此，以當時常用的血清肌酐酸為標準，他們建議男性的肌酐酸大於1.5 mg/dl或女性大於1.4 mg/dl代表腎功能不佳，不宜使用metformin。這些標準也成為之後臨床評估使用metformin的重要指標。
雖然如此，許多人依舊對metformin有所疑慮。由於它並未像phenformin一樣在美國進行過新藥臨床試驗，因此評估大多屬於市場後藥物監測與病例報告，而MALA的說法也一直存在。比方說，1998年R. I. Misbin等人回顧頭一百萬個使用過metformin的美國人，發現有47個案例發生MALA不良反應，其中有21個致命。雖然如此，Misbin等也指出，在這些人中43人有腎臟衰竭或乳酸毒血症的危險因子（例如鬱血性心臟衰竭）。
另一方面，為解除消費者的疑慮，引進metformin的Bristol-Myers Squibb公司在2003年發表一個其所支持的大型試驗，指出在追蹤7,227位使用metformin與1,505個使用其他常規療法的病人後，發現其中並無有意義的安全性差異。同年Salpeter等人回顧過去一年使用超過一個月metformin的臨床試驗，發現3萬6千人年（patient-years）的metformin接觸中沒有發現任何乳酸毒血症的案例。
這些結果加上先前研究metformin與其他藥合併使用或用在兒童等的試驗等，都沒有發現乳酸毒血症的案例，讓研究者不禁質疑MALA究竟是事出有因，還是純屬巧合？
臺灣對metformin的管制沿襲FDA，以加註警語的方式核准其進口，而臨床上也有一些MALA的病例報告。比方說，2002年臺中榮總報導一位因為加重metformin劑量而導致MALA的案例，而阮綜合醫院統計從2007年1月到2011年12月，發現有17名因metformin而導致乳酸毒血症的病患。
另一方面，臺灣也有大規模收集metformin使用者卻發現MALA為數稀少的研究。例如臺北長庚醫院統計1998年9月至2001年5月該院共5名病患因MALA住院治療，其中3名病患是因服藥期間腎功能不足而引起，另兩名則是由於自殺行為，藉由服用大量metformin所導致。臺北榮總也在2009年發表研究，指出從2005年1月至2009年9月，臺灣66名80歲以上使用metformin的第二型糖尿病患者，他們血中的lactate濃度與一般正常人並無差異，間接說明MALA的發生率或許言過其實。
但這些研究並沒有解決問題。即使美國糖尿病學會與歐洲糖尿病研究學會已經把metformin列為對糖尿病的首選藥物，但沒有不良反應的分析共識，加上評估使用安全的腎功能標準是相對過時的肌酐酸，該藥能否安心開立依然莫衷一是。如2011年Diabetes Care期刊的回顧文章指出，雖然metformin引起乳酸毒血症估計只有十萬分之三人年，但不良反應個案卻會因使用量的擴大而增加。換句話說，這個藥物使用與不良反應的模糊地帶不會消失，只會日益擴大。
當然，醫師不會坐以待斃。FDA雖然尚無意更動警語，但考慮年齡與糖尿病對腎功能的影響，英國國家健康暨臨床醫學研究院、澳洲糖尿病學會及加拿大糖尿病學會已提出比血清肌酐酸更能精準掌握腎功能動態的腎絲球濾過率工作指標。當腎絲球濾過率在45與60 ml/min per 1.73 m2之間時，使用metformin的患者應該年年檢測腎功能。而如果濾過率小於30 ml/min per 1.73 m2，便不建議使用metformin。
另外，醫師也會根據病例報告，避免發生不良反應的狀況。比方說，不在心衰竭、低氧、敗血症等容易造成乳酸毒血症的病人身上使用metformin，或在使用顯影劑前暫停投與metformin，以免因顯影劑所引起的腎功能變化導致MALA的產生。
Metformin的故事給我們什麼啟示？從藥物開發與法規管制的角度，它給大家3個對副作用論述的反省。首先，從天然物到合成藥，被人們長期使用的山羊豆在現代內分泌學的檢視下聚焦為胍類的有效成分。研究者不再管這個植物藥的其他「無效成分」，而只考慮新成分的毒性。換句話說，原本山羊豆裡面各種成分的交互作用在轉化過程中遭到排除，取而代之的是因為胍類的濃縮與調整所產生的新「副作用」問題。
其次，即使是標準化的合成藥，依然要面對不同市場的法規管制，而這些管制並不一致。以metformin來說，因為審核的不一致，導致美國直到該藥上市近30年後才引進，而相關臨床試驗也有所不足，不良反應卻時有所聞。這些都讓MALA成為醫師開立metformin時揮之不去的陰影。
最後是醫師如何面對規範不明確，但病人有治療需要的狀況。這樣說，如果病人問起「metformin有沒有副作用」時，醫師需要有同理心，但不迴避不良反應發生可能的副作用論述。如果他們在問診時仔細與病人溝通，讓病人了解metformin的好處與可能併發症，不僅可以讓病人頻繁地監測腎功能有更高的順從性，也能讓病人對於乳酸毒血症的早期症狀有更多的警戒。
像任何技術物無法獨立於社會之外一樣，藥物不可能只有治療功用，而與法規管制、治療習慣與病人感受所形成的複雜社會網路切離。如何從副作用的論述裡建立藥物、醫師與病人的新關係，或許是副作用在科技與社會領域最大的「作用」吧。
後記：本文得力於臺北榮民總醫院郭清輝醫師、黃信彰醫師與張家瑜醫師的討論，特此致謝。
