無所不在的膽固醇
95/04/11
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蕭明熙｜
長庚大學生物醫學系教授
膽固醇的正反面角色
生命的基本單位是細胞，許多的細胞藉著分工合作而構成組織和器官，繼而組成動物或植物的生命體。
細胞膜是區隔細胞內外的屏障與門戶，管控著細胞內外成分的通透性，例如水分子是細胞內最多的小分子，但水分子也不能自由進出細胞膜。細胞膜由脂質與蛋白質組成，而膜上的蛋白質分子會漂浮或穿插在膜的兩側。細胞膜脂質由二大類型組成，其一是磷脂質，另一是固醇類化合物，而動物細胞膜上的固醇是膽固醇。膽固醇是動物細胞膜上不可缺少的成分，若沒有膽固醇，動物細胞膜可能都會崩解。
食物從口腔沿食道而進入胃部，然而真正啟動消化脂肪過程的器官卻是小腸。人類的小腸可分為十二指腸、空腸、迴腸3大部分，飲食入口後，其中的脂肪是在最靠近胃端的十二指腸開始消化的，由膽囊排入十二指腸的膽酸，則扮演著協助消化和吸收源自食物的脂肪的角色。
飲食中的油脂（即三酸甘油酯）大致可全被分解成脂肪酸和單醯甘油，再完全被小腸細胞吸收利用，然而食物中所含的膽固醇只有30％會被人體小腸吸收。膽酸可被小腸再吸收，經腸肝循環途徑又回到肝臟，再注入膽囊儲存備用，僅有一小部分的膽酸會隨糞便排出體外。而這協助飲食中脂肪吸收的膽酸，也源自膽固醇。
進入更年期的婦女會逐漸有骨質疏鬆、皮膚失去光澤、臉色潮紅、睡眠失調等所謂的更年期障礙，隨之而來的心血管疾病、中風、糖尿病等機率也會上升。在這些更年期障礙問題的背後，有相當大比率是由於女性荷爾蒙（雌激素）減少的緣故。同樣地，男性步入中老年也可能會有性功能減退、禿頭、血壓上升、肌肉減少等困擾，部分也是由於男性荷爾蒙減少或失衡所致。不論是女性或男性荷爾蒙，都屬於固醇類荷爾蒙家族，而合成固醇類荷爾蒙的材料也是膽固醇。
心血管疾病是文明社會的頭號殺手，主要成因是動脈粥狀硬化，好發於提供心臟血流與養分的冠狀動脈。人類在很年輕時，冠狀動脈血管腔內就已開始堆積脂肪條塊，而這步驟是形成動脈粥狀硬化斑塊的必經過程。缺血性心臟病和心肌梗塞大部分都是因動脈粥狀硬化後期斑塊崩解，進而阻塞了冠狀動脈血管所致。在這些沉積在血管腔中的粥狀硬化斑塊內，堆積了許多的膽固醇。
膽固醇在生物體內所扮演的角色，從維持細胞正常功能，到極度危險且難以預測何時會崩解的致命性動脈粥狀硬化斑塊，其正面與負面角色無所不在。
眾星拱月的膽固醇
膽固醇在1784年就已自膽結石中分離出來，因此人類有膽固醇分子可供研究的歷史已逾220年。依據1895年諾貝爾本人所簽署的遺囑而成立的諾貝爾基金會，自1901年開始頒發諾貝爾獎。原來共有物理、化學、生理學或醫學、文學及和平獎5個獎項，到了1968年，才由瑞典銀行捐助獎金成立經濟科學獎，並於1969年開始頒發。
1985年生理學或醫學獎獲獎人布朗與葛士丹的獲獎致辭稿中指出，包括他們二人在內，已共有14位科學家因為全力或部分投入膽固醇這一個生物醫學上最閃亮分子的研究，而獲得化學、生理學或醫學諾貝爾獎。
從發現膽固醇到確定膽固醇分子的化學結構，也經過了一段漫漫長路。有機化學中有不少的化學降解反應，就是為了解決膽固醇的化學結構而發展出來的，也有許多有機化學家曾進行部分合成或全合成膽固醇來驗證其結構。每一個膽固醇分子含有27個碳原子，46個氫原子，和1個氧原子，為了解開這些碳、氫、氧原子如何組成膽固醇分子之謎，因而造就了許多偉大的有機化學家。諾貝爾獎得主中，就有不少化學獎得獎人投入這一當時極富挑戰性的研究工作。
人類投入膽固醇的研究是跨領域的，這些研究成果是人類智慧的結晶。許多相關的研究仍在進行中，未來顯然也不會中止，推測目前已發展出降膽固醇臨床藥物的科學家，或近年來深入解開動脈粥狀硬化機轉的科學家中，在未來的日子裡應仍有人會獲諾貝爾獎的殊榮。
牛黃含有高量膽固醇
中醫藥採用牛黃入藥，天然牛黃就是牛的膽囊結石，當中含有高量膽固醇，以及膽酸、牛磺酸、磷脂等成分。牛黃始載於《神農本草經》，其成書年代在東漢末（西元200年左右），顯見傳統中草藥以含膽固醇的牛黃入藥已有1800年的歷史。
《神農本草經》共記載365種藥物，其中動物藥共67種，並依功效分為上品、中品、下品3類。牛黃屬於上品，主治驚恐熱盛，有鎮靜、強心、降壓、促進膽汁分泌的功效。
膽固醇如何生成
生物分子的種類及結構變化雖多，但大致上都是採用建材和模組的方式組合出來的。例如蛋白質是由20種胺基酸當建材所組成的，RNA是由A、U、G、C四種核組成的，DNA則由A、T、G、C等4種建材組成的。
這些生物分子在合成過程中，有再自我組合成為高次結構（或超分子結構）的能力，例如DNA複製，複製後的二條DNA每條都已呈現雙股互補結構。細胞分裂為二後，每個子細胞的胞漿膜也已組妥成為磷脂雙層。蛋白質被表達出來後，其高次結構也大致已定。
細胞以模組的方式構築生物分子，增加合成的效率和複雜性。由小分子建材先組成模組，再重複取用模組以拼成較複雜的生物分子，這也是生命的策略之一。這策略的優點包括有效率、縮短拼裝流程、減少錯誤、不致累積太多種的中間物。
最明顯的例子就是膽固醇分子的組合方式。膽固醇分子結構含有4個環，其中的一個環含有1個支鏈。合成膽固醇的前驅物是一個含有30個碳的化合物，稱做squalene，而它則是由2個相同的一種含有15個碳的中間物（15碳模組）所組成的。這個含15個碳的中間物又是由一種含有5個碳的共同建材（5碳模組）組合而來的，這個5碳建材則源自一種含有6個碳的建材（6碳模組），而後者又來自3個一種含有雙碳的建材，這雙碳建材就是乙醯輔酶Ａ。
由膽固醇生合成途徑所採用的建材模組來看，依序是C2→C6→C5→C15→C30→C27，除了最終產物以外，都是可以整除30的數，而每一生合成階段採用的建材模組，其實都只有1種。
溯本清源，合成膽固醇唯一的雙碳建材就是乙醯輔酶Ａ，而它也是合成飽和脂肪酸的建材。在生物系統中，不同型態的生物分子組合過程可能共用同一建材或模組。
合成膽固醇的限速酶
人體每日獲取的膽固醇約1克，其中約三分之二由體內自行合成，另外的三分之一自飲食中攝取。目前的飲食建議指出，每日攝取自食物的膽固醇不要超過300毫克。
人體合成膽固醇最多的器官是肝臟，其次是小腸。膽固醇生合成的途徑很長，其中的限速酶位在全程的前段，也就是三羥三甲基麩酸輔酶Ａ還原酶（HMG-Co A還原酶）。這還原酶位於內質網，須採用二分子NADPH為輔酶，可催化三羥三甲基麩酸輔酶A還原成為mevalonic acid，這就是含有6個碳的建材模組。
血漿中的膽固醇
血液包括血球與血漿2大部分。循行於血漿中的脂蛋白含有膽固醇，而成年人隔夜空腹血漿中的總膽固醇濃度，大約是每100毫升血漿中含有200毫克左右膽固醇，換算成莫耳濃度則是5.18 mM，與血漿中的血醣莫耳濃度值（5.5 mM）很相近。與其他的哺乳類動物比較，人類血漿中的總膽固醇值可算是偏高的，大部分的動物血漿中的總膽固醇值較低，終其一生都不會罹患動脈粥狀硬化。
人類血漿中主要的脂蛋白，包括乳糜微粒、極低密度脂蛋白、中密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、脂蛋白（a）。人類的低密度脂蛋白含有血漿中大部分的膽固醇，約占血漿中總膽固醇的65％。低密度脂蛋白源自極低密度脂蛋白，而極低密度脂蛋白則自肝臟釋出。
低密度脂蛋白也是血液中最主要的膽固醇運送系統，提供周邊組織與器官膽固醇之餘，仍有過半的低密度脂蛋白膽固醇會被運送回肝臟代謝。當低密度脂蛋白形成過多或代謝太慢時，則血漿中的總膽固醇濃度與低密度脂蛋白膽固醇濃度會偏高。血漿中的低密度脂蛋白膽固醇濃度若長期偏高，則較容易滲入血管壁，進而堆積形成動脈粥狀硬化。因此低密度脂蛋白膽固醇濃度越高，罹患動脈粥狀硬化疾病的危險性就越高。
低密度脂蛋白的清除
人類血漿中的低密度脂蛋白，主要是藉由肝細胞表現出低密度脂蛋白受體而被清除代謝。低密度脂蛋白受體基因位於人類第19號染色體上，表現出來的受體蛋白含有839個胺基酸。受體蛋白表現出來後，可被送到胞漿膜，以N端朝外、C端朝內的方式分布於胞漿膜中，並可朝向胞膜上的凹坑區位集中。受體蛋白與低密度脂蛋白結合後，會藉胞飲作用進而把低密度脂蛋白帶入細胞內。
肝臟內的肝細胞朝向血流的一面表現的受體數目最多，受體與低密度脂蛋白一併進入細胞後，受體與低密度脂蛋白會分開，受體則又回到胞膜，再次扮演引入低密度脂蛋白的角色。帶入細胞內的低密度脂蛋白則會進一步代謝，以釋出其中的膽固醇供細胞使用。若由低密度脂蛋白受體途徑引入細胞內的膽固醇過多，則細胞內自行合成膽固醇的能力會下降。
家族性高膽固醇血症
若低密度脂蛋白受體基因突變，則可能導致受體蛋白不能表現、表現量變低、受體功能變差或喪失，稱為家族性高膽固醇血症，嚴重者會造成動脈粥狀硬化。
目前已知同核型的家族性高膽固醇血症機率，大約是每25～100萬人有一個，患者血中膽固醇值極高，會呈現皮膚黃色瘤，且於青幼年期就會因嚴重動脈粥狀硬化而發病，甚至死亡。異核型的患者則約每250～500人有一個，患者的血漿膽固醇值會偏高。WHHL兔（Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits）的血漿膽固醇值偏高，也是因為它的低密度脂蛋白受體基因突變所致，因此也會產生動脈粥狀硬化。
低密度脂蛋白受體
肝臟是人體合成膽固醇的主要器官，若肝細胞能表現出較多的低密度脂蛋白受體，則會誘引血漿中的低密度脂蛋白進入肝臟代謝，從而下降血漿中的低密度脂蛋白膽固醇濃度。人類血漿中的低密度脂蛋白膽固醇，仍有大部分須依賴低密度脂蛋白受體途徑，從血漿中被誘引回肝臟代謝。反之，血漿中若有較多的低密度脂蛋白進入肝細胞，則會造成膽固醇生合成限速酶（三羥三甲基麩酸輔酶Ａ還原酶，以下簡稱還原酶）蛋白表現量下降，且酶的催化活性也下降。
若抑制肝細胞中的還原酶，則會誘導肝細胞表現較多數目的低密度脂蛋白受體。血漿中的低密度脂蛋白進入肝臟，也可導致血漿中低密度脂蛋白膽固醇濃度下降，顯示肝細胞表現低密度脂蛋白受體的能力，與肝細胞內還原酶的活性之間呈現負回饋調控。因此，抑制還原酶活性可下降血漿中的低密度脂蛋白膽固醇濃度。
肝細胞內的膽固醇須維持一定的需求量，若由低密度脂蛋白受體途徑引入細胞內的膽固醇過多，則可被再酯化。肝臟中若堆積過多的酯化膽固醇，會形成膽固醇性脂肪肝。肝細胞會以一部分膽固醇為材料合成膽酸，雖然大部分的膽酸會循腸肝循環被再吸收，但小部分膽酸會隨糞便排出，因此，肝臟必須不斷地消耗掉一些膽固醇來合成膽酸，以補償膽酸的流失。代償性的膽固醇需求量，會受到低密度脂蛋白受體數目與還原酶之間有效調控的影響，人體內的膽固醇因而得以維持恆定。
降膽固醇藥物
還原酶的抑制劑可誘使肝細胞表現較多的低密度脂蛋白受體，顯然有降低血漿總膽固醇與低密度脂蛋白膽固醇的潛力。所有statins藥物都因為抑制這個還原酶，從而發揮了降低血漿總膽固醇與低密度脂蛋白膽固醇的功效。statins型藥物也可下降血漿中的三酸甘油酯和誘生高密度脂蛋白膽固醇，但幅度都較小。
第一個statins型藥物是lovastatin，它是一個源自麴黴菌的真菌次級代謝物，之後有2個由真菌次級代謝物再進行生物轉化或經化學修飾所生成的藥物。較後期發展的statins藥物，則是依據結構與活性的相關性，採行全有機合成而得來的合成藥物。
上述statins型的降膽固醇臨床藥物，其結構上最重要的藥理基團是β, δ二羥基羧酸的部分。以內酯態為藥物的是前驅藥物，較具疏水性，以開內酯環的羥基羧酸狀態為藥物的，本身就是活性藥物，較具親水性。大部分的statins藥物都有很好的趨肝特性，能在合成膽固醇的主要器官肝臟中發揮抑制膽固醇生合成的效果。
異核型家族性高膽固醇血症患者對statins型降膽固醇藥物的反應效果較差，同核型患者因為低密度脂蛋白受體功能可能會完全喪失，因此對statins型藥物效果更差或無效。
以心血管系統的疾病而言，傳統中醫藥學所謂的瘀証，與西方醫學所指的動脈粥狀硬化最能相容不悖。活血化瘀是一門建構於瘀証的整體性辨証論治，它的理論基礎與經驗法則以清代王清任所著《醫林改錯》為主流，指出治瘀証的要訣在明白氣血，氣血不通謂之瘀，久病必有瘀。後人乃採行通絡、行氣、清熱、軟堅、攻下、利水、扶正等逐瘀療法。
依中國傳統醫藥學典籍所載，紅麴多指紅麴菌寄生在粳米上而成的紅麴米，主治活血化瘀、健脾消食、食積飽脹、跌打損傷。紅麴菌產生的次級代謝物monacolin K就是lovastatin。
心血管疾病的主要成因
動脈粥狀硬化是很複雜的血管病變，好發於冠狀動脈。從早期血管腔的內皮層下方出現脂肪條塊堆積，到出現動脈硬化斑塊等複雜病灶，過程需時數十年。最後終致斑塊崩解，血管腔出血阻塞，而造成心肌梗塞等臨床症候。
長期且濃度偏高的低密度脂蛋白膽固醇循行於血管腔，是導致動脈粥狀硬化的最主要危險因子。血漿中濃度高、代謝效率差的低密度脂蛋白，顯然較易在諸如糖尿病、高血壓、抽煙等較高的心血管系統氧化壓力下，遭到輕微氧化修飾。遭氧化修飾的低密度脂蛋白變得更易滲入血管內皮細胞層，且在血管腔內層又進一步被氧化破壞。近年的研究認為動脈粥狀硬化的分子病因涉及低密度脂蛋白氧化修飾和血管內皮細胞功能變異、發炎。
血管內皮層是由單層的內皮細胞組成，在高血脂（如低密度脂蛋白膽固醇濃度偏高）、高血壓、糖尿病環境下，動脈血管內皮細胞也會逐漸走向功能變異而遭損傷。功能變異的內皮細胞無法有效釋出一氧化氮，因而無法保持內皮層下方平滑肌細胞的鬆弛，血管內皮細胞由功能變異走向損傷的過程中，會釋出一些發炎相關因子，如單核球趨化蛋白－1與一系列的細胞黏附分子等，導致循行於血液中的單核球細胞被誘引、吸附於內皮細胞上，終而滲入內皮層而活化成巨噬細胞。
被活化的巨噬細胞可表現出清除受體，攝入已遭氧化的低密度脂蛋白，轉而變成堆積許多膽固醇的泡細胞。堆積和死亡的泡細胞，就是早期動脈粥狀硬化階段脂肪條塊的由來。
在血管內皮層下方的平滑肌細胞，也因面臨源自內皮細胞、巨噬細胞等釋出的生長因子、細胞激素作用，而導致移位並增生，動脈硬化斑塊於是漸漸形成。動脈粥狀硬化從早期到後期的病變過程，持續因發炎而惡化。顯微病理上，可見到動脈血管內皮層剝離，血小板黏附，動脈硬化斑塊逐漸阻塞血管腔，但仍較安定。到了後期，複雜斑塊病灶已漸成形，斑塊變得不安定，且隨時可能崩解。
動脈粥狀硬化的形成是長久且有階段性的，目前已知其必經的關鍵步驟包括膽固醇偏高，特別是低密度脂蛋白膽固醇偏高；單核球細胞附著於血管內皮層，並進而滲入血管壁內皮層內側；巨噬細胞表現清除受體，並攝入氧化修飾過的低密度脂蛋白而變成泡細胞；泡細胞堆積而形成脂肪條塊；以及動脈粥狀硬化斑塊形成。
最近，許多臨床試驗也顯示，抑制動脈粥狀硬化早期過程中的關鍵步驟，例如用降低低密度脂蛋白膽固醇濃度的藥物，不但可造成動脈粥狀硬化的進展變緩或退減，也可以使得已形成的斑塊較安定，因而較不易崩解剝離。目前科學證據支持動脈粥狀硬化的進展是可逆的，也凸顯了控制心血管疾病危險因子的正面意義，和降低膽固醇在治療心血管疾病的重要性。
