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把體細胞「還原」為幹細胞的山中伸彌

109/11/25 131

日本京都大學教授山中伸彌成功讓小鼠的皮膚細胞「倒轉時光」,變回擁有分化能力的幹細胞,在生物醫學史畫下濃烈的一筆,2012年獲得諾貝爾生理醫學獎殊榮。但幹細胞研究並非山中伸彌踏入醫學界的初衷,骨科醫生是他學生時期青澀的夢想,在研究道路上跌跌撞撞,卻無心插柳攀登學術高峰。

 

幹細胞的神奇在於能夠「分化」形成生物各種體細胞,修補身體組織或是培養新器官,成為生物醫學炙手可熱的研究議題。山中伸彌「反其道而行」從體細胞誘導還原出多能幹細胞,不但是幹細胞研究的重大突破,更排除幹細胞治療面臨的醫學倫理障礙,為絕症病患重啟生機。但20多年前的他,其實是專注於運動傷害的骨科醫生,歷經波折再轉換跑道埋首學術研究,突破重重關卡才有今日的成就。

 

 

 

如果重來,可能不再選骨科醫生

 

回到最初的起點,學生時期的山中伸彌熱愛運動,不僅擅長柔道,也參加橄欖球隊。激烈的運動讓他多次骨折、傷痕累累,經常到醫院報到,也因此立志成為骨科醫師,期許自己「久病成良醫」解決運動傷害問題。但當他考進醫學系,穿上白袍,卻發現自己總是笨手笨腳,其他醫師20分鐘就能完成的手術,他卻要花2小時,不僅動作太慢,連點滴都打不好,被其他醫師以其名Yamanaka(山中)的諧音「Jamanaka」(邪魔中,意即礙手礙腳)稱呼並嘲弄他。

 

山中伸彌這時才發現,自己雖然順利圓夢,卻不適合當骨科醫師,圓的不是個美夢。他決定放棄臨床醫師工作,轉進研究所攻讀藥理學博士,投入基礎醫學研究,當時,山中伸彌致力於研究血小板相關作用機制,與幹細胞研究並無直接關係。

 

1993年,山中伸彌到美國進行博士後研究,意外發現誘發小鼠肝癌的致病基因。當時正逢美國掀起胚胎幹細胞研究熱潮,山中伸彌也開始利用胚胎幹細胞探究基因跟癌症的關係,正式踏入幹細胞的研究領域。

 

回鄉卻擋不住挫折憂傷

 

然而當山中伸彌滿懷熱忱回到日本後,又遇到了人生另一次重大挫折。相較於美國的學術環境,日本當時對幹細胞研究相當保守,加上未擁有專屬實驗室,讓山中伸彌對自己的研究方向產生質疑,甚至思考是否該再次穿上醫師袍,重拾臨床治療工作。徬徨無助的他,差點因此罹患憂鬱症。

 

直至1998年,美國科學家利用人類胚胎組織首次分離出胚胎幹細胞,並成功培養出細胞株,引起全球矚目。山中伸彌也因而「沾光」,終於在隔年爭取到新教職,建立自己的實驗室,重拾對幹細胞研究的熱情。堅毅果敢的他,更決定與主流背道而馳,走向截然不同的研究之路。當「如何把人類胚胎幹細胞分化成各種體細胞?」成為當時熱門議題,眾多科學家競相投入胚胎幹細胞的應用研究,山中伸彌偏要「反其道而行」,不用胚胎幹細胞當研究主角,「妄想」將體細胞變回具有分化功能的幹細胞。

 

為何有如此「叛逆」的想法?

 

其實山中伸彌的別出心裁並非無跡可尋。英國牛津大學教授約翰.戈登(John Gurdon)曾經把青蛙小腸上皮細胞(青蛙體細胞)的細胞核,注入到無細胞核的青蛙卵裡,成功孕育出完整且活生生的青蛙,透過動物實驗證明即便是分化完畢的體細胞核,依舊保有完整的基因資訊。

 

 

 

 

山中伸彌於是就想,倘若體細胞跟胚胎幹細胞都擁有完整的基因訊息,那麼是否可以找到特定的關鍵基因,利用這些基因讓幹細胞維持分化的功能,甚至「時光倒轉」讓體細胞恢復成原本的幹細胞呢?他原以為要花20到30年才能找到答案,意想不到在短短10年內就找到4個關鍵基因,順利將老鼠的皮膚纖維母細胞轉化為具有分化功能的幹細胞,並命名為「誘導性多能幹細胞」(induced pluripotent stem cells,簡稱iPS細胞)。

 

 

突破幹細胞應用的道德重圍

 

早期的生物科技,若是沒有卵細胞,科學家就無法培養出幹細胞。然而人類卵細胞該如何取得?會不會有人利用不道德的手段取得卵細胞?用受精卵培育出的胚胎幹細胞,算不算是生命?因卵細胞的來源與應用糾葛道德與醫學倫理,導致幹細胞研究與臨床應用引發輿論正反激辯。

 

利用體細胞製作幹細胞的山中伸彌,猶如衝破幹細胞技術陰霾的曙光,藉著4個關鍵基因開啟體細胞「逆轉時光」的奇幻旅程,變回具有分化能力的幹細胞,讓科學家不再糾結倫理道德爭議,成功為幹細胞研究開拓新思路,讓再生醫學破繭而出,跨步邁進臨床應用。

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